新的环境保护法在今年一月一日生效。对违反环保法的企业实施一日一罚的严格措施。这对我国化学原料药的生产是一个很大的挑战。要么，停产倒闭；要么，花大力气解决环保问题。首当其冲的是年产量上百吨大产品，必须改进工艺避免使用有毒试剂，提高产率以减少废渣、废水的排放量。
缬沙坦是重要的降压药，2013年列.入国家基本药物，该药为瑞土诺华公司原研，专利有效期至2012年。我国批准生产缬沙坦原料药的有浙江华海，常州四药等11个厂家，并大量出口。国内外的年需求量约为500吨左右。但是在2014年8月诺华公司的在研抗心力衰竭新药LCZ696，完成III期临床试验，申报美国FDA，获得优先审查，近期将获批准。这个由缬沙坦和另一个新药Sacubitril组成的络合物，能大大降低心血管病人的死亡率，会有更好的市场。这对于缬沙坦原制药的需求量会大大增加。
缬沙坦作为大品种化学原料药，其生产工艺有两点对环境不利。其一，原工艺使用有毒试剂四丁基氯化锡和叠氮化钠去形成关键的四氮唑环结构。国内厂家经过大量的研究去掉了四丁基氯化锡，但难以去掉有毒的叠氮化钠。
工艺改进的理论基础应是有机合成化学的最新发展。近来，发展了四氮唑环的绿色化学合成方法，就给我们提供了缬沙坦进行绿色化学合成的理论基础和实践参考。将有可能用低毒的物质去代替毒性大的叠氮化钠，就是把化学的前沿研究成果用于制药工业的生产工艺改进上，这样的例子在欧美发达国家有很多。在美国每年都有制药公司获得总统绿色化学奖。我们应该借鉴来解决我们的生产与环境的突出矛盾。何况沙坦类药中有五个药都有缬沙坦的关键相似结构。所以解决了缬沙坦生产工艺的环保问题，可以说其它四个沙坦类药物的环保问题也就容易解决了，这项研究工作的意义十分重大。
新工艺减少了有毒试剂，减少了废渣、废水的排放量。产品质量提高，成本降低。经济效益和社会效益突出，意义重大。
再举我公司的两个例子。
盐酸吡格列酮，2型糖尿病药，武田公司原研，2011年专利到期。原有的研究性合成有六步反应，其中使用钯炭氢化还原。改进优化后的绿色化学工艺，减为四步，并改用硼氢化钠络合物还原。大大提高了收率，没有钯金属的环境污染，不用高压设备，产量不受限制。质量和收率均有提高。杂质少了，溶剂可回收，减少废渣废料的排放。遗憾的是，目前有12家原料药批文，但多买原料药来生产制剂。就连获第一家批文的企业都买印度的原料药，自己有好工艺不用。问题是一言难尽。辛辛苦苦，没日没夜地抢仿，从立项到获得一类新药证书只花了三年零十一个月，并获北京市科学技术二等奖。
吉非替尼（易瑞沙），抗癌药，阿司利康公司原研。专利有效期到2013年，适用于治疗非小细胞肺癌。
改进后的工艺缩短成六步。其绿化色化学特点在于氰基化不用有毒试剂氰化钠，还原不用雷尼镍氢化而代之以保险粉来还原硝基。使用Dimroth重排反应缩短了工艺。并无现有工艺的氯化氢气对空气的污染。纯度高99.7%，总收率提高。本工艺适合开发成工业化的绿色化学生产工艺。对环境有利。
获得中国专利证书：CN102659716B，2014，09，10。
吉非替尼，尚未见国产批文，进口药品有四批，均为AstraZeneca公司的。
（本文作者是中国医药研究开发中心研究员、国务院专家津贴获得者、药物合成工艺化学家）