国家食品药品监管总局（CFDA）发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），首次明确了我国药品监管部门对生物类似药（biosimilar）的定义、注册分类，以及其药学、非临床、临床研究与评价中应遵循的基本原则。该《指导原则》体现了目前国家层面对于生物类似药的基本认识与监管思路，初步勾勒出我国生物类似药开发的基本路径。

 今年3月7日，山德士（Sandoz）公司的生物类似药Zarxio（Figrastim-sndz）获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，由此使得在医药市场份额最大、药物监管政策最严的美国，生物类似药的审批终于实现了零的突破。此前，在生物类似药监管政策相对完善的欧盟，已经有包括单抗药物在内的10余种生物类似药获批。

可以说，一方面，随着生物技术药物“专利悬崖”的临近，制药界正在迎来生物类似药发展的“黄金时代”；另一方面，国内外的药品监管部门都已经开放或正在设计基于生物类似药的审批通道。那么，在当前形势下，我国应该如何进行生物类似药的研发？欧美等国的生物类似药法规建设情况如何？已经批准上市和在研的生物类似药有哪些？本版特刊发“关注生物类似药”系列文章，以期为我国生物类似药的监管和研发提供参考和帮助。

价格与质量——

 生物类似药发展的推手与障碍

 生物技术药物是指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物。与传统小分子化学药相比，其具有作用机制明确、疗效显著、副作用小等优点，进入临床后已经为广大病患带来切实的福祉。如最近上市的抗PD-1单抗（Nivolumab、Pembrolizumab），不仅可以显著延长恶性肿瘤患者的生存期，甚至对于某些癌症患者可以实现终身治愈。

 但是，生物技术药物制备工艺复杂，市场定价较高，严重限制着其药物的可及性。在欧美一般化学药的用药成本为1美元/天，而生物技术药物的用药成本则至少为22美元/天。以抗体药物为例：乳腺癌患者使用曲妥珠单抗的平均用药成本为37000美元以上，类风湿性关节炎患者使用阿达木单抗的平均用药成本在50000美元以上。因此，开发生物技术药物的仿制（类似）药，成为降低其用药成本，提高药物可及性的必然选择。1984年美国《Hatch Wasman Act》施行后，化学仿制药的市售价格降至专利药的3成。而目前，上市的生物类似药的售价也较原研药降低了约30%。

 受宿主细胞、制备工艺所限，生物类似药不可能像化学仿制药那样，做成原研药的“拷贝”，最多只能做到“高度相似”。同时，在现有技术手段下，对生物大分子复杂的质量属性，及其与临床疗效的潜在关系研究尚不充分，因此业内将生物类似药称为“biosimilar”，而不是“Biogenerics”。2008年，促红细胞生成素（EPO）的原研厂家Amgen公司就曾对来自亚洲市场（中国、日本和韩国）的EPO品种进行质量对比。结果发现，使用常规的凝胶电泳、等电聚焦便可分辨出生物类似药与原研药之间的质量差异，而这种质量差异可能会影响临床上药物的安全性与有效性。因此，生物类似药与原研药存在的“天然”质量差异，以及后者在临床上造成的不确定性，成为了监管部门制定生物类似药审批路径时的主要障碍。

他山之石——

 国外的生物类似药法规建设

 目前，国际上已有20多个国家相继发布了关于生物类似药的指导原则。这其中，生物类似药监管体系最为健全的当属欧盟。早在2005年，欧盟就出台了针对生物类似药的总体指导原则，此后又陆续针对不同类别——胰岛素、生长激素、粒细胞集落刺激因子（G-CSG）、EPO、干扰素（IFN）、低分子量肝素（LMMH）、单抗等，颁布了具体的指导原则。上述指导原则大体上都在强调生物类似药应在“质量、安全性、有效性”方面与原研产品一致，而存在的质量差异不具有临床意义。值得一提的是，对于分子结构复杂、存在翻译后修饰的单抗药物，欧盟药品管理局（EMEA）也在2013年批准了韩国Celltrion公司的生物类似药Remisima（仿Remicade）。

 与欧盟相比，美国FDA对于生物类似药的审批态度相对审慎，甚至保守，这很大程度上是本国大量原研厂商利益诉求的结果。直至2010年3月，美国奥巴马政府通过了《生物制品价格竞争和创新法案》（《BPCI Act》），才授权FDA可以按照简化程序审批生物类似药。2013年至今，美国相继出台了多个关于生物类似药的指导原则草案，开始设计了用于生物类似药审批的简化途径。其指导原则草案中定义生物类似药应在“质量、纯度和效力”上与参照药一致。而在生物类似药的评审中，采用“具体问题具体分析”（case by case）、“证据整体性”（totality-of-the-evidence）、“循序渐进”（stepwise）等策略。

 此外，在亚洲的日本、印度、韩国以及马来西亚，也已经公布并施行了相关生物类似药的指导原则。

知己知彼——

 候选药与参照药的“相似性”评判

 生物类似药与参照药（原研药）的相似性，是生物类似药研发与评价的核心。根据目前颁布的《指导原则》，不同阶段相似性评判的结果（相似、不相似）直接影响后续研究工作的内容。如果质量分析评判为相似，那么非临床研究可以简化为药代动力学（PK）、药效动力学（PD）与免疫原性比对研究。如果非临床研究结果相似，那么耗资巨大的临床试验部分可以只做Ⅰ/Ⅲ期，并允许适应证外推。可以说，不同阶段相似性的评判结果决定着后续研究内容简化的程度。美国FDA甚至将质量相似性的评判结果细化为“不相似、相似、高度相似、指纹级相似”。

 相似性的概念起源于生物制品工艺变更前后的可比性。在新药研发的生命周期中，生产工艺不会一成不变。而生产工艺的变更，会造成药物质量属性的改变。因此，大至宿主细胞、纯化工艺的改进，小到生产地点、生产规模的变更，都应在其变更前后对产品质量进行可比性评判。这种评判通常不涉及临床试验的层面，相对简单。而对于不同厂家、不同工艺的生物类似药，该如何评判其一致性？

 从欧盟公布的生物类似药Remisima（CT-P13）EPAR来看，在质量研究中，类似药与原研药在一级结构、高级结构、纯度、糖基化等层面均进行了系统、充分的比对研究。在生物活性研究中，又利用表面等离子共振、酶联免疫吸附法、效应细胞等方法，对类似药与原研药的Fc、Fab、Fab2/Fc进行了比对研究。可以说，在其前期的质量研究中，涵盖了目前所有的先进、互补、敏感的分析手段与方法。

 由于生物类似药与参照药的质量差异不可避免，应结合临床意义设计不同的权重进行评判。比如，美国FDA的指导原则草案中就指出：类似药C端氨基酸序列与原研药不一致，只要“不具临床意义”也可接受。在Remisima与Remicade质量比对研究中也发现，两者糖基化修饰存在差异，但这种差异没有对其生物活性造成影响，因此Remisima同样判定为“相似”。这样，后续Remisima的临床研究就相应进行了简化，其临床Ⅰ期只针对PK/PD研究，临床Ⅲ期只针对安全性、有效性和免疫原性研究，并且临床适应证获得外推。因此，前期与原研药进行充分的质量研究，做到“知己知彼”是生物类似药研发的基础和捷径。

审慎与灵活——

 我国的生物类似药指导原则

 我国早期上市的大量生物制品（如激素、细胞因子、抗体）多数属于仿制范畴，当时按照新药的不同分类进行申报。《指导原则》颁布后，生物类似药的研发与评价可以“有章可循”。《指导原则》中涉及药学部分的几点内容，值得关注，耐人深思。

氨基酸序列的一致

《指导原则》中提到，“生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。”这个序列是指经实验确证的原研药的氨基酸序列，而非公开文献所披露的序列。近年来，随着质谱分析技术日臻成熟，不仅是国内，即使国外也有报道，按照类似药研发的候选药物与原研药出现了氨基酸差异。虽然，非功能区的氨基酸突变或是N/C端的氨基酸剪切，未必影响其生物活性和临床效果，但是，氨基酸序列的不一致肯定为后续“相似性”的评判增加了研究内容。在美国FDA的指导原则草案中，考虑到C端剪切在单抗生物合成中较为常见，对序列一致性的要求使用了“in general”、“expeceted”等词，这与中文“原则上”的表达异曲同工。

表达系统的变更

 早期表达系统的选择多受限于当时的技术条件，或基于原研厂家的技术平台。目前看来，有些品种技术上已经落后，不具有经济性。比如，上世纪上市的Rimicade，宿主细胞使用的是sp2/0，细胞培养采用的是灌流工艺。但目前，大分子重组蛋白异源合成多选用CHO细胞，备选方案还有人源PERC6细胞，批次流加也已成为细胞培养的主流工艺。而且，已经证实，SP2/0细胞较CHO细胞更易产生非人糖基化修饰，造成临床上的免疫原性。因此，无论是工艺成本还是临床疗效，表达系统以及后续工艺大可不必逆潮流追求“高度相似”，“只要能证明安全性、有效性无临床差异”即可。

参照药的选择

 在世界卫生组织（WHO）/EMEA/FDA的指导原则中都规定，临床研究的参照药应选择在本地区获批的原研药。比如Remisima近400例的临床试验，就选用了原研药Rimicade为参照药。但是，对于“抢仿”那些还未在国内上市原研药的候选药物，现实中合法获得足够量的参照药就存在较大难度。因此，对照去年9月份的《指导原则》（征求意见稿），此次试行版中对于参照药的选择，由“相同批号”放宽至“相同产地”，并允许考虑其他“合适”的途径。

 此外，一个容易忽视的问题是，即使是原研药，也会因为产地、批次或生产工艺的变更造成质量差异。Sandoz公司就曾跟踪了欧美市场上Rituximab（Rituxan/Mabthera）和Enbrel，发现工艺变更前后，两个品种的糖基化修饰发生了变异。

 对照《指导原则》（征求意见稿），业内有一种声音是，试行版中的要求似乎更为“模糊”和“宽松”了。考虑到生物类似药的自身特点和我国新药研发的实际水平，这种调整是不是也可理解为，我国生物类似药评价中的“审慎”态度和“灵活”策略？

有的放矢——

 生物类似药的早期研发策略

 生物类似药的研发周期通常在6年以上，成本可达到7000万美元到两亿美元，均远高于化学仿制药。《指导原则》在规范生物类似药开发的同时，也为降低其研发成本提供了契机。那么，如何按照《指导原则》的要求调整候选药物研发的策略呢？

《指导原则》中“生物类似药”的定义蕴含着“质量、安全性、有效性”3层内涵，这也提示了生物类似药“渐进式”的研发次序。如果药物部分的质量研究足够充分，可以证明类似药与参照药的“相似性”，后续的非临床研究和临床研究是可以适当减少的。所以，生物类似药研发的早期工作，应该围绕着目标质量“有的放矢”。

 首先，应该充分了解原研药的质量属性与临床疗效的内在关系，找到其中的关键质量属性，明确候选药物开发的“靶子”——目标质量图。工艺开发应利用“反向工程”技术，采用“迭代”的方法优化控制参数，保证候选药物质量属性与参照药一致。比如：克隆筛选要挑选序列正确、糖基化修饰合理的克隆，而不仅仅是生长能力强，表达水平高；纯化工艺要控制原液的纯度与杂质与参照药一致。即便这样，生物类似药与参照药也不可避免地存在质量差异。这就需要建立先进、敏感的检测方法去发现差异，证实这种差异不具有临床意义。

 换个角度来说，这种围绕着原研药目标质量进行工艺开发的策略，也是多年来制药界提倡的质量源于设计（QbD）精神的具体体现。

   （选自《中国医药报》2015年3月17日第六版 ）