白血病发生关键蛋白工作新机制被发现

复旦大学生物医学研究院研究员、复旦大学附属肿瘤医院双聘教授徐彦辉课题组应用X射线晶体学等研究方法，首次发现人体内一种名叫“DNMT3A”蛋白酶在抑制状态和激活状态下的三维晶体结构，并成功揭示了其是如何在人体基因DNA上精确建立甲基化修饰的机制。该研究对日后设计出可调控DNMT3A活性的药物，用以治疗白血病等有重大意义。近日，国际顶级学术期刊《自然》（《Nature》）在线发表这一重要成果。

甲基化修饰具有调控人体内特定基因的表达和决定细胞命运的作用，可使细胞发生程序化的改变，在人体发育过程中至关重要。它相当于起一个“开关”的作用，决定着特定基因的表达或失活，如果甲基化模式紊乱，就会导致许多癌症及发育失调综合征（如面部异常综合征等）。DNMT3A是一种存在于人体内的蛋白酶，它就具有在DNA基因上建立甲基化修饰的特殊本领。

临床研究发现，在急性髓性白血病患者中，DNMT3A蛋白酶基因经常突变，而且这种携带基因突变的患者染病后往往预后更差。长期以来，各国科学家虽然知道DNMT3A突变与癌症发生有关，但它是如何在DNA基因组上精确建立甲基化修饰的，一直是世界研究的难点。

徐彦辉课题组运用一种可把纳米级的生物大分子（如蛋白质、DNA等放大10万倍才有米粒大小）清晰成像的X射线晶体学研究方法，终于揭开这一科学难题。原来DNMT3A蛋白酶存在着“准备”和“工作”两种状态。在“准备”状态时，DNMT3A呈低活性状态；在“工作”状态时，DNMT3A则呈高活性状态。作为执行DNA甲基化修饰的DNMT3A蛋白酶，其内部有两个单元，一个是功能单元，另一个是调节单元。功能单元负责催化工作，调节单元专司调节功能单元的活性。在“准备”状态，调节单元会携手功能单元并抑制功能单元与DNA的结合，从而使DNMT3A处于低活性的状态，以保证DNMT3A不会随意在DNA上建立甲基化修饰。而DNA上大量存在的一种H3组蛋白会联手调节单元，引导其离开功能单元，使功能单元充分暴露并容易接触到DNA。此时，DNMT3A就表现为高活性的“工作”状态。如果H3组蛋白上处于第4位的赖氨酸发生甲基化修饰，DNMT3A也不会被激活。由此看，生命体正是“聪明”地利用该机制，保证了只有在无甲基化修饰H3组蛋白存在的基因组附近，DNMT3A才处于高活性状态，周围的DNA才可以发生甲基化修饰，使得甲基化修饰只出现在需要的DNA区域。也就是说，如果活性调节失控，就会导致白血病等疾病发生。