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2015年2月13日

抗HIV-1感染药利匹韦林(rilpivirine)


一、简介

   本品是由美国强生旗下子公司Tibotec研发。于2011年9月首次在美国上市,随后于2012年1月在英国上市。

商品名

   Edurant

二、适应证

   本品属新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),适用于1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染成年患者的初始治疗。

使用限制:对于基绒血清HIV载量超过1×105拷贝/ml的患者,采用利匹韦林进行初始治疗应谨慎,因存在病毒学失败和耐药升高风险。

药理

   本品通过对HIV-1逆转录酶(RT)的非竞争性抑制作用抑制HIV-1病毒复制,不抑制人类细胞DNA聚合酶α,β和γ。

   利用MT-4细胞进行的MTY试验结果表明,本品对野生型HIV-1 (LAI,III B;EC50=0.5 nmol/L)以及单突变和双突变的HIV-I病毒株都具有较高的抗病毒活性。体外试验表明,本品抗HIV-1活性显著强于奈韦拉平(nevirapine)、依法韦伦(efavirenz)和dapivirine,它们对野生型病毒株ⅢB的EC50分别为0.4、81、1.4和1.2 nmol/L;对单突变病毒株Ll001的EC50分别为0.4、597、35和llnmol/L;对单突变病毒株K103N的EC50分别为0.3、2879、28和2nmol/L;对单突变病毒株Y181C的EC50分别为1.3、10000、2和7nmol/L;对单突变病毒株Y188L的EC50分别为2、10000、78和37nmol/L;对单突变病毒株G190S的EC50分别为0.1、1000、275和2nmol/L;对双突变病毒株K103N+Y181C的EC50分别为l、10000、37和54nmol/L。利匹韦林具有良好的选择性指数(CC50/EC50=25000~60000)。

   口服给药后,本品通常在4~5h后达血药浓度峰值。本品的绝对生物利用度未知。空腹服用本品与常规饮食(533kcal)或高脂饮食(928 kcal)同服本品比较,体内暴露量约降低40%。当只与富含蛋白质营养饮料同服时,本品体内暴露量比与食物同服时降低50%。体外,本品与血浆蛋白的结合率约为99.7%,其主要与血浆中的白蛋白结合。体外试验显示,本品主要通过细胞色素P450(CYP) 3A系统代谢。本品的末端消除tl/2约为50 h。单剂量口服14C标记的本品,粪便和尿液中放射性物质回收量分别为给药剂量的85%和6.1%。粪便中原形利匹韦林的回收量约为给药剂量的25%。尿中只检测到微量的原形利匹韦林(小于给药剂量的1%)。

   轻度或中度肝损伤患者接受本品治疗无需调整剂量。尚未针对重度肝损伤(Child-Pugh评分C)患者进行本品的药动学研究。乙肝和/或丙肝病毒交叉感染对本品的临床暴露量无影响。轻中度肾功能不全患者无需调整剂量,但重度肾功能不全或肾病终末期患者,应慎用本品。本品与血浆蛋白高度结合,血液透析或腹膜内透析不可能将其有效清除。本品在不同性别和种族病例中使用的药动学参数无明显差异。尚无针对儿童的本品药动学参数以及剂量建议。

三、临床评价

   本品有效性基于两项为期48周的随机双盲、阳性对照III期临床研究[TMC278-C209 (ECHO)和TMC278-C215 (THRIVE)]以及一项为期96周(部分患者延长至192周)的随机、阳性对照、剂量对比的II b期临床研究(TMC278-C204)。III期临床研究患者的入选标准如

下:①既往未接受过抗逆转录酶病毒治疗的成年HIV-1感染者;②患者血清HIV-1RNA>5000拷贝/ml;③对核苷酸抗逆转录病毒药物(N(t)RTI)敏感,不具有特定的NNRTI抗性相关基因变异。除了背景疗程(BR)之外,两项III期临床研究设计相同。TMC278-C209的BR疗程为(固定的):富马酸泰诺福韦酯+恩曲他滨;TM278-C215的BR疗程为(可选择的):富马酸泰诺福韦酯+思曲他滨,或者齐多夫定+拉米夫定或阿巴卡韦+拉米夫定。TMC278-C209和TMC278-C215研究共纳入1368例HIV-1成年感染者,合并分析,根据患者初始病毒载量随机分成本品+BR组(本品组)和依法韦仑+BR组(依法韦仑组),本品的用药剂量为一日1次25 mg,观察两组治疗48周时病毒学结果。两组患者的人群统计学指标和疾病基线特征差异无统计学意义。病毒学失败是指在48周治疗窗血清病毒载量>50拷贝/ml;疗效缺乏或无效而在早期终止治疗;由非不良反应、死亡或疗效缺乏或无效等原因终止治疗以及终止治疗时病毒载量>50拷贝/ml。此外,改变BR的患者不允许纳入数据合并分析。治疗48周时,本品组和依法韦仑组HIV-1RNA<50拷贝/ml的患者比例分别为83%和80%,病毒学失败的患者比例分别为13%和9%;本品组患者平均CD4+细胞计数与基线值相比增加了192个/mm3,依法韦仑组增加了176个/mm3

   另一项TMC278-C204研究中,治疗96周时本品组HIV-1 RNA<50拷贝/ml的患者比例为76%,而依法韦仑组为71%。本品组患者CD4+计数与基线相比平均增加了146个/mm3,依法韦仑组增加了160个/mm3

四、用法与用量

   一日1次,每次25 mg,与食物同服。

制剂

   片剂:25 mg。