近年来，随着器官移植和导管技术的推厂，广谱抗生素、抗肿瘤、免疫抑制剂的大量使用以及免疫缺陷和抗生素耐药患者的增加，侵袭性真菌病的发病率和致死率显著上升，严重威胁人类健康，针对该领域的药物防治己成为新的研究热点。目前，治疗侵袭性真菌病的药物主要包括：多烯类（两性霉素B及其脂质体）、唑类（咪唑类和三唑类）、氟嘧啶类(5-氟胞嘧啶)和棘白菌素类（卡泊芬净）。其中，三唑类抗真菌药物具有抗菌能力强和毒性低的特点，临床应用较广。但第一代药物存在抗菌谱窄、生物利用度低以及易产生耐药性等局限，不能完全满足临床治疗的需要，伏立康唑等第二代三唑类抗真菌药物值得关注。本文综述三唑类抗真菌药物的作用机制、药理学特点以及临床应用研究，以期为侵袭性真菌病的临床治疗提供参考。
1、三唑类抗真菌药物的作用机制和药物动力学特点
三唑类药物是唑类抗真菌药物中的一类重要成员，主要包括氟康唑和伊曲康唑等第一代品种；以及伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑等第二代品种。本类药物常用于侵袭性真菌病的预防和治疗。唑类抗真菌药物主要是通过对细胞色素P450依赖酶羊毛固醇14α-去甲基化酶的作用，有效抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，导致细胞膜麦角固醇缺乏；并可随真菌细胞内甲基化羊毛固醇和过氧化在细胞内积聚，导致膜相关细胞功能发生改变，从而起到抑制杀灭真菌的作用。
临床目前常用的三唑类抗真菌药物主要是氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，其药物动力学特点见表1。氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均可静脉注射(IV)或口服用药（胶囊或混悬液），而泊沙康唑仅能口服用药。伏立康唑与氟康唑结构相近，口服易吸收，生物利用度高。前者药物动力学特征呈非线性分布，其生物利用度不受胃液酸度影响，但进食高腊食物也会降低其生物利用度；后者药物动力学特征呈线性分布，生物利用度不受进食和胃液酸度的影响；伏立康唑静注给药效果更佳。伊曲康唑与泊沙康唑结构相近，口服溶液剂型的生物利用度在饭后约为55%，禁食状态下有所提高，但口服用药的生物利用度较氟康唑和伏立康唑低，且更不稳定；然而，其胶囊剂型在胃液酸度较低或禁食状态下生物利用度更低。另外，泊沙康唑的生物利用度受用药剂量和脂肪摄入量的影响，即药物总量达到一定程度后，生物利用度并不随药量增加而增加，但服药期间的高脂饮食、高脂营养液支持或饮用碳酸饮料等都可促其吸收。氟康唑具有高水溶性的特征，其分布几乎累及全身体液，在脑脊髓液中的渗透浓度相当高，约为血浆浓度的50%～60%。伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑具有中度水溶性；前两者具有高血浆蛋白结合率(>98%)，后者血浆蛋白结合率为58%，其中伏立康唑在脑沓液和中枢神经系统的渗透性与氟康唑相近。
氟康唑是CYP3A4、CYP2C8/9和CYP2C19的中效抑制剂。伊曲康唑是CYP3A4的强效抑制剂，当联合使用经由CYP3A4代谢的药物时，可产生严重的药物相互作用，故合并肝肾损伤患者(CLCR30～80 ml/min)应慎用，CLCR<30ml/min者禁用。受CYP2C19的遗传差异影响，中轻度肝硬化患者使用伏立康唑时应减半用药剂量，中轻度肾脏损伤的患者无需调整用量，肾衰竭患者使用静脉剂型易出现药物蓄积。泊沙康唑主要在肝脏被葡茬糖醛酸转移酶代谢，药物闾相互作用程度低于伏立康唑或伊曲康唑，并可通过CYP3A4来抑制药物fJ谢的清除率，对于有肾
脏损伤或中重度肝病的患宅不建议调整剂量。
2、第二代三唑类抗真菌药物的临床应用
2.1伏立康唑(voriconazole)
2004年，美国食品和药物管理局(FDA)批准伏立康唑为曲霉菌或念珠菌血症的首选用药。伏立康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌也有杀菌作用。Herbrecht等的双盲、随机对照试验纳入侵袭性肺曲霉病患者．分为伏立康唑治疗组(n=144)和两性霉素B对照组(n=133)，治疗12周后，伏立康唑组的有效毒(53%对32%)、存活率(72%对58%)均高于对联组，其不良反应发生率(13%对24%)低于对照组．提示，伏立康唑治疗曲霉病的疗效高于两性霉素B：但并未达到理想，故其联合棘白菌素类药物的治疗方案可能更有前景，相关前瞻性临床研究己逐渐开展。但也有学者认为，频繁联用抗真菌药物预防侵袭性真菌病并未能提高生存率。此外，伏立康唑对现有抗真菌药敏感性较低的菌属（如足放线病菌属和镰刀菌属）也有疗效。近年来，临床还适用于食管念珠菌病、某些血液系统疾病（发热期中性粒细胞减少）的经验治疗，以及隐球菌病和真菌病流行时的预防治疗，均获得良好疗效。Qiu等纳入227例异体造血干细胞移植患者，分别采用伏立康唑(200 mg/d)和氟康唑(200 mg/d)进行预防治疗，结果发现，伏立康唑治疗组合并侵袭性真菌病的发病率显著低于对照组，且耐受性良好。
表1常用三唑类抗真菌药物的药物动力学参数
品 名 | 生物利用度(%) | 消除半衰期(h) | 蛋白结合率(%) | 分布容积(l/kg) | 表观清除率(ml/min) | 肾消除比(%) |
氟康唑 | >80 | 22～37 | 12 | 0.7～0.8 | 17～19 | 80 |
伊曲康唑 | 55 | 15～46 | >99 | 10.7 | 381 | <1 |
伏立康唑 | 96 | 6 | 58 | 2 | 100～333 | <2 |
泊沙康唑 | / | 20～60 | >98 | 25 | 192～363 | <1 |
伏立康唑出现的不良反应一般为一过性，可能与伏立康唑的血药浓度有关。当血药浓度大于5.5mg/L时，肝功能损伤的发生率将明显增加，神经毒性的不良反应发生率也升高。常见的不良反应包括：可逆性视力障碍（包括感光性增强和视力模糊，<30%），转氨酶增高(<15%)，光过敏性皮疹、腹痛或神志不清等（<10%)。
2.2泊沙康唑(posaconazol)
2005年泊沙康唑在德国上市，FDA也于次年9月批准其上市。该药抗菌谱广，对念珠菌属（包括第一代三唑类抗菌药耐药株）、新型隐球菌、申克孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌属、镰刀菌属、足放线菌属和接合菌属等均具有良好抗菌活性。临床主要用于侵袭性真菌病的补救治疗。近年来，该药在预防血液系统疾病伴发侵袭性真菌病方面也效果显著，如造血干细胞移植、骨髓增生异常综合征和急性粒细胞白血病等。Duarte等开展了一项国际多中心随机试验研究，收集了中性白细胞减少症的高危患者，分别给予泊沙康唑200 mg/d(n=20)和泊沙康唑300 mg/d (n=34)进行对比治疗，结果发现，300 mg/d治疗组获得更好的预防效果，且患者耐受良好。但Bourdelin等开展的一项前瞻性临床试验收集了35例急性白血病化疗或造血干细胞移植患者，给予泊沙康唑800 mg/d治疗，与传统疗法的对照组相比，两组的侵袭性真菌病发病率并无显著差异。说明该药预防侵袭性真菌病的有效性还待进一步评估。
泊沙康唑主要依靠尿苷二磷酸葡萄糖苷化进行代谢，因此和清除通路相关的抑制剂或诱导剂（如利福布丁、苯妥英）联用会影响泊沙康唑的血浆浓度。同时，泊沙康唑又是CYP3A4酶抑制剂，与某些药物联用时，其血浆浓度会增加，应予减量，如环孢素(需减量75%)、他克莫司(需减量60%)、利福布丁、咪达唑仑和苯妥英等。而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶诱导剂，如利福平、利福喷丁等可降低本品的血药浓度。有关泊沙康唑不良反应的研究报道不多，主要包括以腹泻为主的胃肠道症状，痤疮样面容，短暂性肝功能异常（包括轻中度谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素升高）。此外，本品易诱发心律失常，不适用于病情未控制的电解质紊乱患者。
2.3雷夫康唑(ravaconazole)
雷夫康唑与氟康唑和伏立康唑结构相似，都含有1个噻唑基，具有抗真菌作用，与线性药物动力学药物联含用药时，生物利用度达47%～74%，半衰期达100 h。雷夫康唑可口服用药，吸收良好，饮食后用药更佳。该药不良反应较少，主要为头痛，无论是单剂量还是多剂量用药，健康的受试者均可耐受。体外试验显示，该药对念珠菌属（包括耐氟康唑的光滑念珠菌和克柔念珠菌）、曲霉菌属、放线菌属、镰刀菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属以及其他的酵母和霉菌均具有活性，对曲霉菌属具有杀菌活性。Elizondo等分别采用雷夫康唑和
氟康唑治疗小鼠白色念珠菌性阴道炎，14d后虽然两组的真菌均没有被完全清除，但雷夫康唑组的真菌量较对照组更低，提示，雷夫康唑对受试动物感染的白色念珠菌更敏感。Gupta等通过对151例患者进行的多中心随机对照双盲试验发现，200 mg/d是雷夫康唑最为有效的剂量。
3、结语
目前，第二代三唑类抗真菌药物己成为侵袭性真菌病预防和治疗的一线药物。值得注意的是，随着我国卫生医疗水平的不断提高，儿科侵袭性真菌病逐渐引起人们关注，其中三唑类抗真菌药物将起到了不可替代的作用。各种唑类抗真菌药物对细胞色素P450依赖酶羊毛固醇14α-去甲基化酶有不同的亲和性，故需警惕各药间的协向或拮抗作用及抗真菌活性。随着伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑逐步应用于临床，CYP介导的相反作用和药物间相互作用发生的概率日益增加。因此，治疗药物浓度监测对于接受三唑类抗真菌药物治疗的患者来说是必不可少的。一般认为接受伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑等药物治疗的患者，应连续进行4～7d的血液监测。