一、简介
本品由Plexxikon公司研发，于2011年10月首次在美国上市。
商品名Zelboraf
二、适应证
本品为新型小分子激酶抑制剂，用于具有BRAFV600E基因突变体不可切除或转移性黑素瘤治疗。
药理
本品为ATP竞争性及可逆性BRAF抑制剂，可有效抑制BRAF V600突变体，对携有BRAF V600突变体的黑素瘤细胞株的/C50为60～450 nmol/L。本品通过抑制BRAF，阻断有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK) 信号通路，抑制致癌基因活性，从而遏制失控的肿瘤细胞分裂，提示本品并不影响正常细胞的增殖。此外，本品对无BRAF V600突变体的黑素瘤不产生抑制作用，反而可能通过激活正常BRAF，促进肿瘤生长。本品乙。。的中位数约为3 h。qn。。和4UCO_t2的均值分别为(62±17)yg/ml和(601±170) Ug．h/ml。本品表观分布容积约为106 L，与人白蛋白和u一1酸性糖蛋白血浆蛋白的结合率> 99%。口服'4C标记本品960 mg后粪便和尿样中检测到的放射性物质分别为给药剂量的94%和1%。本品的表观清除率约为31 L/d，消除半衰期约为57h，15～22d达稳态，在血浆的平均暴露量稳定，平均累积比为1.13。
三、临床评价
一项随机阳性对照Ill期临床研究（研究1）评估了本品的有效性，675例BRAF V600基因突变阳性的转移性黑素瘤初始患者随机口服本品(960 mg，一日2次)或注射达卡巴嗪（100 mg/m2，每3周1次）。研究的主要终点为总存活率和无进展存活率，次要终点为有效率（肿瘤缩小的病例数比例）、疗效维持时间和安全性。所有患者体能状态ECOG评分为0或l，中位年龄为54岁。多数患者为男牲(56%)、白族人(99%)且患有转移病灶(95%)。研究结果显示，6个月后，本品组患者的总存活率为84%，达卡巴嗪组为64%;本品组的死亡率较达卡巴嗪组下降63% (P<0.001)，两组患者的总存活期中位值分别为9.2和7.9个月。本品组死亡率和恶化率较达卡巴嗪组下降74% (P<0.001)，两组患者无进展存活期中位值分别为5.3和1.6个月；本品组和达卡巴嗪组的有效率分别为48%和5%。本品组中2例患者完全应答(0.9%)，104例患者部分应答(47.4%)，达卡巴嗪组中仅12例患者部分应答(5.5%)。
一项多中心多地区单组研究(研究2)证实了本品对于既往己接受全身治疗患者的有效性。132例BRAFV600E基因突变阳性的转移性黑色素瘤患者的中位年龄为52岁，19%患者>65岁。多数患者为男性(61%)和白族人(99%)。49%的患者既往曾接受>2次治疗。随访期的中位值为6.87个月(0.6～11.3个月)。本品总应答率为52%。3例患者完全应答(2.3%)和66例患者部分应答(50.0%)。本品持续应答中位时间为6.5个月。
四、用法与用量
推荐剂量为960 mg，一日2次，早晚各1次。用水吞服，不得咀嚼或捣碎。根据不良反应的严重程度调整剂量、暂停给药或终止治疗。但不推荐剂量<480 mg，一日1次。
制剂
本品为薄膜包衣片，240 mg/片。