抗癫痫药物研发：寻找正确的靶点

Lyrica的靶点是钙离子通道的一个组成部分，此靶点可让钙离子进出神经元，并在癫痫治疗中起着某些形式的作用。该药在2004年被FDA批准用于治疗神经疼痛。

在20世纪，大多数抗癫痫药物开发主要是依靠试误法。加州大学戴维斯分校神经学家罗格•瓦斯基说：“这些药物是脑内分子靶点在被确定前通过开发和上市的，现在我们仍然不知道其中部分药物的分子靶点。”

在20世纪60年代，法国研究人员指出，每一种癫痫药物开发都是在动物身上进行测试减少癫痫发作的。他们把其化合物溶解在丙戊酸，这在当时是一种非常常见的做法。意外发现溶剂丙戊酸（而不是候选药物）起着抗惊厥作用。如今，丙戊酸已获批准，是目前在世界上应用最广泛的抗癫痫处方药物。

尽管有这样的成就，不过，人们越来越认识到，旧的方法远远不够。现有药物可控制约70%患者的癫痫发作，对于那些发生耐药性的30%患者，治疗方法仍然很少。制药公司和其他研究人员正在寻找方法改变。目前的研究有些是从传统的啮齿动物模型中转移到其他模型，进而提升筛选化合物的能力。另有研究者正在探索针对特定分子靶点的新疗法。

研究模型转变

测试抗癫痫药物的传统方法主要通过对癫痫样惊厥大鼠和小鼠给予电刺激或化学品如戊四唑。例如，如果药物开发者发现一种化合物可预防动物癫痫发作，这些化合物随后就可转移到临床试验。目前上市的25个抗癫痫药都是通过这种方式开发的。

为了测试更广泛的靶向性治疗药物，一些研

究人员正转向比啮齿类动物操作更容易和价格更便宜、繁殖更快的动物模型如鱼。加州大学研究员斯科特•巴班一直在研究Dravet 综合征（婴儿期严重肌阵挛癫痫），是最耐药癫痫类型之一。

巴班使用SCN1A基因突变斑马鱼——有癫痫样抽搐的鱼。然后筛选可以防止癫痫发作药物，从“再利用”库（包含已知供人类使用是安全的，但由于种种原因，没有足够有效性的化合物库）检测超过300种化合物。

他发现，一种长期被遗忘的被称为氯咪唑的抗组胺药可抑制斑马鱼癫痫发作。氯咪唑是如何防止癫痫发作还不清楚，但它可能与组胺的免疫调节分子无关。以同样方式，阿司匹林与体内确切分子具有明显的相互作用，因此可同时用于缓解疼痛和减轻炎症，氯咪唑可能与组胺和调节神经兴奋性的离子通道或控制神经递质释放的受体相互作用。

靶点探索

另一种药物开发方法是找出引发癫痫发作的分子靶点，然后再确定该靶点的药物。研究人员现在已获得了一套该类型的具有前途的分子，其中许多人是通过疾病的遗传形式确定的。例如，普瑞巴林（辉瑞公司，商品名Lyrica）在2004年被FDA批准用于治疗神经疼痛，后来批准适应症增加了癫痫，该药物的靶点是钙离子通道的一个组成部分，此靶点可以让钙离子进出神经元，并在癫痫中起着某些形式的作用。对于围绕一个已知的目标靶点开发癫痫药物最值得关注的例子就是吡仑帕奈(perampanel)，由东京卫材生产和销售，商品名为Fycompa，是在2012年被FDA批准用于治疗12岁及以上的部分性癫痫发作患者的药物。在20世纪90年代，卫材在寻找靶向于AMPA受体的药物，该受体是一种存在于神经元细胞膜的蛋白质。神经递质谷氨酸与AMPA受体结合时，神经元会兴奋，并在某些情况下导致癫痫发作。谷氨酸和AMPA受体可引起多种神经系统疾病。卫材研究人员推测，抑制AMPA受体可用于治疗癫痫。其他一些研究人员在寻找预定靶点的药物时遇到了麻烦，如有的药物经测试无法穿越血脑屏障。卫材从一开始就制定了严格的标准：他们想要一个强有力的口服活性分子，并具有合适的属性，包括能到达并与受体结合。在经过12年开发后，吡仑帕奈获得批准上市。

研究人员试图通过研究现有抗癫痫药物的作用方式开发药物。1999年，比利时制药公司UCB的左乙拉西坦作为一种治疗癫痫的药物获得FDA批准。左乙拉西坦可结合到一个所谓的突触小泡糖蛋白2A（SV2A），SV2A广泛存在于神经元囊泡——即含有神经递质的球体。UCB的科学家开始寻找能与SV2A结合的替代化合物，最终发现了布瓦西坦，它与左乙拉西坦的结构类似，但与SV2A结合更强烈。

尽管在确定药物的分子靶点在不断进步，改进的或新的抗癫痫药物的数量一直很少。而且许多大型制药公司也不再进行癫痫项目药物开发（UCB，卫材和辉瑞显然是例外）。这使得大量的发现和开发工作留给了以学者、小型生物技术公司和专业制药公司。结果导致癫痫新药开发领域竞争有限，他们中的一些，比如学者，都无法融资进行临床试验，这也是进行测试癫痫治疗药物试验招募患者人数少的主要原因（见附表）。不过可以肯定的是，未来的研究将导致药物开发直达特定分子靶点，副作用会更少。

附表  正在进行临床试验的抗癫痫全新化合药