随着人口老龄化，痴呆已成为社会公共卫生的主要难题。阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经系统变性疾病，也是痴呆中最常见的病因，临床上以进行性记忆、认知功能减退和精神障碍为特征。世界卫生组织和国际老年痴呆症协会共同发布的题为《痴呆症：一项公共卫生重点》的报告指出，至2010年全球约有3560万痴呆患者，预计至2050年全球痴呆患者将增加至11 540万，其中AD患者约占60%～70%。研究提示痴呆发病的危险因素包括老龄、APOE基因型、家族史、受教育程度、心血管危险因素、生活方式及精神社会因素等。虽然美国食品药品管理局(FDA)己批准的胆碱酯酶抑制剂(ChEI)及Ｎ-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂对AD有一定疗效，但效果比较缓和，寻找更有效的药物治疗势在必行。本文重点综述AD治疗药物研发及临床前期的靶向干预研究。
1改变B淀粉样蛋白级联反应的药物
淀粉样斑块形成和神经纤维缠结是AD的特征性病理改变。一系列级联反应导致的突触功能不稳定、神经元缺失、神经递质功能紊乱等是疾病进展的基本过程。目前β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应仍是AD的病理机制的主导假说。在生理情况下，细胞膜上的淀粉样前体蛋白(APP)有两条酶解途径，其一是先经α-分泌酶再经γ分泌酶水解，此途径产生具有神经营养和神经保护作用的可溶性APP片段。另一条途径是先后在β (BACE)和γ分泌酶的降解下产生含有38～43个残基的Aβ短肽。其中Aβ38-40是最主要的成分，约占95%，Aβ42不超过5%，然而Aβ42能启动Aβ的异常聚集和沉淀。Aβ可自我聚集形成多种共同存在的物理形式，其中寡聚体和中间体是毒性最强的Aβ形式。目前针对Aβ级联反应处于临床研究的AD治疗药物主要分为三大类：分泌酶调节剂（减少Aβ的产生）、抗Aβ聚集药物和免疫治疗药物（加速Aβ清除）。
1.1分泌酶调节剂
分泌酶调节剂理论上是通过抑制BACE和γ分泌酶活性，提高α分泌酶活性从而减少Aβ42的产生，包括γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂及α分泌酶激动剂。
γ分泌酶除了水解APP外，还是Notch信号通路中的重要水解酶，γ分泌酶基因敲除与Notch敲除小鼠具有相同的致命性表型，这一不良反应限制了这类药物在临床中的应用。率先进入临床研究开发阶段的γ-分泌酶抑制剂是百时美施贵宝公司的avagacestat (BMS-708163)。I期临床显示，健康志愿者脑脊液中Aβ水平明显降低。Coric等的随机、双盲、安慰剂对照的为期24周的II期临床研究，共纳入209例患者，研究结果显示，本品一日25和50 mg组停药率与安慰剂组无显著差异，但一日100、125 mg组停药率显著高于安慰剂组。同时本品一日100、125 mg组有加重患者认知障碍的趋势。本品最常见的停药原因是不良反应的出现（主要为胃肠道和皮肤）。礼来公司开发的非选择性γ分泌酶抑制剂semagacestat能降低AD动物脑脊液及血清中的Aβ水平，并对AD患者血清中的Ap水平有剂量依赖性抑制作用。然而，III期临床研究显示，本品并未能有效改善患者认知功能，且高剂量(140 mg)治疗组患者认知功能丧失加速，同时伴随较多的不良事件如皮肤癌症和感染等，为此相关临床研究于2010年9月终止。
β分泌酶除水解APP外尚具有水解III型神经调节蛋白1 (NRGl)作用，后者被水解后参与周围神经髓鞘形成。β分泌酶属于天冬氨酰蛋白酶类膜蛋白，其抑制剂需具有亲水性、高分子量的要求，但这就限制了血脑屏障的通透性，因此β分泌酶抑制剂的开发相对更少。小分子抑制剂LY2811376虽能减少健康人脑脊液中Aβ水平，但并不能改善AD患者认知功能，并因肝毒性而停止临床研究。2012年4月，默沙东公司的新型口服BACE抑制剂MK-8931的I期临床研究，纳入40例健康成年志愿者，为随机、双盲，安慰剂对照单剂量研究，研究结果显示，与用药前相比，本品组脑脊液Aβ浓度降低了92%，同时受试者耐受性良好，无严重不良事件及停药。最常见不良反应为短暂的头痛、鼻塞、头晕。本品正在进行II及III期临床研究，尚无结论报道。
虽然α-分泌酶激动剂能减少Aβ的生成，但由于作用广泛，对神经元受体的影响较大，因此并不是首选的分泌酶靶点，目前尚无进入临床研究的α分泌酶激动剂。
1.2抗Aβ聚集药物
抗Aβ聚集药物的机制是阻止Aβ单体聚集形成毒性寡聚体、中间体及原纤维，目前己开始的临床研究包括tramiprosate、初乳素、氯碘羟喹、PBT2和鲨肌醇等，其中氯碘羟喹因严重不良事件（视神经病变）而停止研究；tramiprosate和鲨肌醇的II期临床研究显示两药对认知功能改善无统计学意义，初乳素治疗15个月内可改善轻度AD患者MMSE评分，但15个月后未见认知功能明显改善。在为期12周的II期临床研究中PBT2能显著改善AD患者执行功能，但尚需大规模、长时间的临床研究验证。
1.3免疫治疗药物
免疫治疗药物主要作用为清除Aβ，在动物试验中疗效较显著，属于近年来投入较大的研究方向。目前有两大类：主动免疫（即疫苗）和被动免疫（即直接应用抗Aβ抗体）。Elan公司的betabloc(AN-1792)是投入临床研究的第一个抗Aβ疫苗，属于第一代疫苗，由于引起受试者无菌性脑膜炎而停止使用。后期随访发现，使用疫苗的患者认知功能下降明显减缓，这也给疫苗研究带来一丝希望。由于第一代疫苗的不良事件，第二代疫苗开始使用部分Aβ肽段进行免疫，其中CADI06率先进入临床研究，I期临床研究未发现无菌性脑膜炎，结果提示安全；II期临床研究已完成，但目前结果尚未见报道。至今尚未有第三代疫苗进入临床研究开发阶段。
被动免疫治疗通过直接静脉注入抗Aβ抗体，不经T细胞免疫，动物试验显示其可明显改善认知功能，甚至早于病理改善，这可能与抗Aβ抗体能中和可溶性Aβ寡聚体相关。大规模随机双盲对照研究显示，强生与辉瑞公司联合开发的bapineuzumab治疗轻中度Aβ患者(n=2452)，每13周静脉输注1次，为期78周，APOEƐ4基因携带者Aβ沉积减少，脑脊液中磷酸化- Tau蛋白水平下降，但临床表现无明显改善。早在2012年，强生与辉瑞公司因本品在2项历时18个月的随机、双盲、安慰剂对照III期研究中未达到认知功能改善的主要临床终点而终止研究。此外，礼来公司的solanezumab的III期临床研究结果与bapineuzumab类似，在认知功能和运动功能改善两方面均未达到主要临床终点。对所得数据的二次分析发现，本品仅可减缓轻度AD患者认知功能降低。研究者认为，淀粉样蛋白的沉积要比临床症状出现早，因此痴呆症状出现后再给予抗Aβ治疗为时已晚，已无法逆转病情进展。
2抑制Tau蛋白过度磷酸化药物
Tau蛋白与细胞骨架蛋白结合，在AD中过度磷酸化的Tau蛋白形成多聚体最终形成神经纤维缠结，脑脊液中磷酸化的Tau及Tau蛋白水平己作为生物标记物应用于临床科研，目前针对Tau蛋白缠结并进入临床研究的药物为亚甲蓝，II期临床研究结果显示，其能改善中度AD患者认知功能，III期临床研究已展开。
针对线粒体及抗氧化应激机制中值得一提的是他汀类药物，虽然III期临床研究显示辛伐他汀对认知功能改善无明显疗效，但阿托伐他汀对症状较轻、高胆固醇血症者及APOEƐ4基因型携带者有一定疗效。另外维生素D联合美金刚治疗取得不错的临床疗效，计划进行III临床研究。
3临床前期治疗
近年研究发现，AD的病理机制启动相对于临床症状的出现约早十几年，故目前临床药物研究重心转向AD症状出现前或临床前期进行靶向干预。推测，当出现记忆功能及其他认知功能障碍时，脑内已经发生了不可逆性的严重损害。一项前瞻性研究也证实了该推测，研究随访AD家族中携带基因突变的128位成员，发现患者痴呆出现的15年前即己发现Aβ42沉积。因此，研究将治疗研究设计的重点转向认知功能正常但佯有AD发生高风险的正常人群，旨在预防及延缓他们出现认知功能损害。
一些被称为“二级预防”或临床前／症状前治疗研究正在进行或刚刚开始。已启动的3项重要的预防性研究，即症状前AD抗淀粉样蛋白治疗(A4)研究、显性遗传性AD网络(DIAN)研究，以及AD防治计划(API)。大部分研究者认为，早发型AD以及晚发型散发性AD患者临床特点显著不同，应针对两组患者分别进行研究。
3.1早发型AD靶向治疗
3.1.1 API研究
API研究纳入居住于Abrurrá山谷的一个大型家系中300例年龄≥30岁认知功能正常的受试者，检测抗淀粉样蛋白单克隆抗体crenezumab的治疗效果。其中200例早老素1 (PSENl) E280A基因突变携带者随机接受crenezumab或安慰剂，每2周注射1次，共260周；而其余100例非携带者接受安慰剂治疗。在该研究中，大部分突变基因携带者对其携带情况并不知情。该研究已于2013年12月正式启动，计划于2020年完成。
3.1.2 DIAN-TU研究
DIAN-TU研究是一项为期4年的多中心国际化研究，入选的受试者均对其3种突变基因(PSEN1、PSEN2及APP基因)的携带情况不知情。该研究将检测2种抗淀粉样蛋白单克隆抗体gantenerumab及solanezumab的疗效。该研究的第一阶段（生物标志物期）将会监测影像学及脑脊液生物标志物相对药物的反应，以评估哪种药物最有希望进入第二阶段（即随访期），进入第二阶段后需进一步检测药物对认知功能的改善作用。本研究于2012年12月正式启动，前期对招募的常染色体显性遗传性突变基因家族中的携带者及非携带成员进行临床前期治疗研究。
3.2晚发型AD的防治
3.2.1 A4研究
A4研究是一项为期3年的针对具有AD高危风险的老年人群（该人群并不携带常染色体显性突变基因，但其脑部影像学显示有淀粉样蛋白沉积的证据）的多中心国际化研究。研究计划招募1000例老年受试者，随机分至治疗组和安慰剂组，检测淀粉样蛋白修饰性单克隆抗体solanezumab是否可延缓受试者认知功能的下降，研究采用多种神经心理学测试对认知功能进行复合评估。由于非裔和拉丁裔美国人群AD发生风险略高，因此A4研究要求每入组5例受试者，有1例必须来自上述两个种族人群。研究中的受试者将会获知其淀粉样蛋白沉积的情况。本研究于2013年12月正式启动，并在世界各地的研究中心招募受试者入组。
3.2.2 API-APOE4治疗研究
API-APOE4治疗研究预计于2015年下半年启动。研究者将招募年龄为60～75岁认知功能正常的受试者，该人群含有APOE4等位基因2份拷贝数。目前尚未确定将使用哪种治疗药物。该研究将探索获知自身携带的APOE基因型对受试者的影响。
3.2.3 TOMMORROW研究
TOMMORROW研究是一项III期AD预防性研究，计划在仝球50多家中心入组6000例65～80岁认知功能正常的受试者。研究将评估APOE4基因和另一种称为线粒体外膜转位酶同工酶40 (TOMM40)基因的情况，以预测轻度认知功能障碍患者5年内罹患AD的风险，并评估低剂量吡格列酮延缓轻度认知功能障碍的疗效。线粒体功能障碍是AD另一个重要的发病机制，而吡格列酮对线粒体功能具有显著改善作用。本研究是首项尝试观察线粒体活性对AD治疗作用的临床研究，于2014年正式启动。
4结论
胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂仍是目前AD治疗的基本药物。尽管近年针对Aβ的药物研究在动物试验中改善认知和学习功能的效果，但其药效在临床研究中尚难以复制。目前大规模的抗Aβ抗体等药物研究的失败提示，出现临床症状后再进行干预和治疗可能为时已晚，什么时间是最佳治疗时间是今后临床研究的关键。这几年针对AD临床前期开展的多项预防性研究在疾病防治方面起到了至关重要的作用，但这并不意味着我们要放弃症状期AD药物的开发和治疗，目前仍有许多研究者致力于AD患者治疗药物的开发。