1可生物降解材料
此类材料的代表是聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)邗聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。尤其是PLGA因具有良好的安全性和生物相容性，并可通过调节两个单体[即乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)]的比例及聚合条件改变降解速度，成为了蛋白类药物缓释剂型的首选高分子材料。
1.1人工合成材料
1.1.1聚乳酸(PLA)
PLA具有优良的生物相容性，其降解产物能参与人体代谢，己被美国FDA批准用作医用手术缝合线，注射用胶囊、微球及埋植剂载体等。
Akagi等利用喷墨印刷技术制备了层-层结构的聚（L-乳酸）(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)和
卵清蛋白(ovalbumin，OVA)的复合材料纳米粒，通过改变该复合物的晶体结构，可有效控制OVA缓慢释放：1h内释放10%，24 h释放30%，剩余的OVA可稳定释放达30 d。此复合材料及制造技术将为蛋白质／疫苗／基因的输送提供一个平台。
Xia等采用精密粒子制造技术制备了核壳结构的双层微球，以PLGA包封的牛血清白蛋白(BSA)作核，PLA作壳，研究了溶剂及PLA的相对分子量对BSA体外释放的影响。结果表明，当壳层溶剂为乙酸乙酯、核层溶剂为二氯甲烷时，制得的微球具有良好的核壳结构和较高的药物包封率，且随PLA相对分子量的增大，BSA稳定释放的时间可高达70～80 d。Xia等又进一步研究了PLA壳层的厚度对BSA释放速率的影响，结果当PLA壳层的厚度为14 μm时，BSA能在相当长的时间内匀速释放。
Renò等通过盐浸工艺，利用维生素E改善PLA的生物稳定性和生物相容性。吸收了维生素E溶液的PLA海绵体，不仅在形态学和物理性质方面发生了显著变化，而且在水环境中的降解动力学以及蛋白药物释放动力学方面也发生重要变化，有望用作蛋白药物输送的载体材料。
1.1.2聚己内酯(PCL)
PCL在医学领域上被用于制成微囊包裹药物，可用作控稃药物的载体及细胞、组织培养基架。
Rayaprolu等用复乳-溶剂挥发法制备了负载BSA的PCL纳米粒子，结果制品对BSA的包封率可达到85%，BSA的释放呈双相模式：20%的BSA在最初的2h内快速释放，剩余的BSA在随后的Sd内缓慢释放。用此法制备的BSA纳米粒中，蛋白的二级结构不会被破坏，有望用作蛋白多肽类药物输送的载体材料。
Lee等采用电纺丝技术制备了包裹着PCL纳米纤维的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)水凝胶，利用此载体材料包封的BSA微粒，能将BSA在释放初期的突释量控制在22%内，其后能控制余下的BSA稳定释放1000 h以上。
Han等制备的复合材料含有三层结构，其中最上层和最下层是PCL电纺丝，中间层是可存储蛋白药物的PEG-双丙烯酸聚己内酯[poly( ethylene glycol) -poly (Ɛ-caprolactone)diacrylate, PEGPCL]水凝胶层，此复合材料利用PCL电纺丝疏水性的特点，有效降低水凝胶的溶胀速度，从而达到控制BSA稳定释放的目的。
1.1.3聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)
PLGA由两种单体(LA和GA)随机聚合而成，具有良好的生物相容性、成囊性和成膜性，无毒，被广泛用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。PLGA通过美国FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。
Herrán等通过Wl/O/W2复乳溶剂挥发法制备了用PLGA包封的血管内皮生长因子(VEGF)纳米球。所得制品粒径约200 nm，粒度分布窄，VEGF的有效包封率为44%。将该纳米球植入APP/PS1双转基因阿尔茨海默病模型小鼠中，能显著改善小鼠的行为缺陷。
Gujral等构建的可生物降解微球含有由PLGA组成的外层结构，以及由胶原蛋白组成的内层结构。该微球可作为神经营养因子-胶原蛋白结合肽(GDNF-CBP)的运载工具，用于治疗帕金森病和其他神经变性疾病。
Qiao等构建了PLGA包裹的含有骨形态发生蛋白-2质粒(plasmid bone morphogenetic protein-2，pBMP-2)与聚乙烯亚胺(polyethylenimine，PEI)复合体(pBMP-2/PEI)的微球。该微球利用PLGA的生物降解速率控制pBMP-2的释放。
Kang等将(PLGA)n-b-分枝PEI胶束质子化带正电后，负载带负电的蛋白质．形成了胶束络合蛋白质的微球体系。该微球在PLGA的降解过程中可保持其质子缓冲能力，调节PLGA降解产物产生的酸度，使其不会破坏蛋白药物的活性。
文献报道了一系列新的方法，包括W／O／Oh／W（即水／油／亲水性油相／水）、S／o1／o2 ／W（固／油／油／水）和s/o/o/ethanol（固／油／油／醇），可用于制备负载着BSA的PLGA微球。这些微球均具有较高的包封率、均一的粒径以及稳定的释放性能。
1.2天然高分子材料
在输送蛋白药物的载体材料中，还有一类天然的可生物降解高分子材料，包括：明胶、葡萄糖、白蛋白、壳聚糖、海藻酸钠和透明质酸钠等，这类材料同时也可作为生物黏附材料，主要用作口服、肺部及鼻腔给药的微球制剂载体。
Koppolu等研究了壳聚糖的相对分子量和浓度，沉淀盐的种类、浓度和滴加速度，蛋白药物的尺寸及超声功率对壳聚糖粒子的尺寸、分布和载药量的影响，并进一步研究了释放介质的离子强度、壳聚糖粒子的尺寸、沉淀盐的种类、蛋白的种类对蛋白释放速率的影响，其结果有助于工业上制备具有良好尺寸和控释性能的载蛋白药物的壳聚糖粒子。
Yang等制备了载BSA的壳聚糖-结冷胶钙凝胶珠，并研究了其释放特性。以凝胶珠的包封率、载药量、体外释放率和溶胀度为指标，考察了壳聚糖浓度、钙离子浓度、结冷胶浓度和干燥方式等因素对于凝胶珠质量的影响。结果表明，壳聚糖-结冷胶钙凝胶珠有望成为蛋白多肽类功能因子肠定位释放的新型载体。
He等制备了甲基丙烯酸缩水甘油酯( glycidylmethacrylate，GMA) -壳聚糖水凝胶，以及由GMA-壳聚糖与2-（丙烯酰氧基）乙基三甲基铵盐[2-(acryloyloxy) ethyltrimethylammonium,AETA]组成的杂化水凝胶，结果这两种阳离子水凝胶均能实现控制BSA在11 d内稳定释放。
Mukhopadhyay等采用由羧甲基壳聚糖与海藻酸盐组成的互穿聚合物网络(interpenetratingpolymer networks，IPNs)制备pH敏感型水凝胶珠。结果表明，该水凝胶珠负载胰岛素的包封率高达95%，呈现良好的弹性、抗张强度及pH敏感性，有望用于胰岛素的口服给药。
Shin等构筑的微球／水凝胶混合输送系统可实现多个蛋白的有序释放。该系统包括两部分，即载有热休克蛋白27/转录激活因子融合蛋白(TAT-HSP27)的海藻酸钠水凝胶，以及载有VEGF的多孔PLGA微球。其中TAT-HSP27从海藻酸钠凝胶中释放完毕需7d，而VEGF可持续释放28 d。该混合输送系统可通过改变PLGA微球的多孔结构，控制VEGF的释放速率，这种能控制多种药物按顺序依次释放的方法对研究含有多种蛋白药物的输送体系有意义。
Xu等对改性的葡聚糖和聚乙二醇水溶液采用低温诱导相分离或诋温水相一水相乳化、再进一步采用冻干处理的方法将BSA包封于葡聚糖微粒中，得到的pH敏感型纳米颗粒具有较高的包封率并能稳定释放BSA。
文献通过辣根过氧化物酶(HRP)活化接枝聚合物（海藻酸盐-g-吡咯）上的吡咯基团得到水凝胶，再用该水凝胶包封负载着VEGF的PLGA微粒。试验表明，相较于海藻酸钙水凝胶（对照组）以及钙交联的海藻酸盐-g-吡咯水凝胶，该体系具有更稳定释放VEGF的优点。
Ahn等利用带正电的低相对分子量壳聚糖链(平均相对分子量9 000)，与带负电的艾塞那肽-4( exendin-4)衍生物进行偶联，开发了艾塞那肽-4的口服剂型。该剂型在糖尿病小鼠模型中显示出剂量依赖性的降血糖效果。
2不可降解高分子载体材料
在蛋白药物递药新系统的开发过程中，还使用到一类人工合成的不可降解高分子载体材料——丙烯酸树脂。它是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯，以一定比例共聚而成的一类高分子聚合物，其中药用聚合物的商品名为Eudragit®，常用于口服结肠靶向制剂。因其安全无毒、在体内不被酶降解、不吸收也不参与代谢、成膜性好，己被美国药典收载，常用作包衣材料。根据其化学结构及活性基团的不同，可制成具有不同溶解性能的产品，如胃溶型、肠溶型、胃肠溶胀型。但目前其多用于小分子药物包衣，作为蛋白类药物缓控释载体的研究很少。
Marais等结合Eudragit® Ll00与N，N-三甲基壳聚糖盐酸盐(TMC)的性能，制备了胰岛素微球。该微球利用TMC的释放速率比胰岛素快的特点，率先打开肠道的输送通道，从而减少胰岛素在肠道输送过程中的损失。
Zhang等将Eudragit®Ll00巯基化后，用于制备pH敏感型胰岛素纳米粒，相比较于未改性的Eudragit® Ll00/胰岛素纳米粒，改性过的新载体具有更高的药物负载量，以及更好的肠道吸收效果。且改性后的载体毒性低，有望用于口服蛋白给药。
3 PEG嵌段共聚物材料
由于单一性能的载体材料很难满足蛋白多肽类药物苛刻的输送要求，因此研发结合了两种或多种材料性能上优点的复合材料尤为重要。由于PEG具有无毒、无免疫原性和抗原性、生物相容性良好、可溶于水和多种有机溶剂的优点，被广泛用于改善载体材料的理化性能和蛋白药物输送性能。
Shi等利用PEG-PLA二嵌段共聚物胶束封装重组人促红细胞生成素(rhEPO)。所得制品包封率达80%，经胶束包封后rhEPO的稳定性得到显著改善，且只有少量的蛋白聚集体，因此PEG-PLA胶束有望用作蛋白药物递送系统的载体材料。
文献报道用温敏性三嵌段聚合物PLA-PEG-PLA包封壳聚糖，锌一胰岛素复合物体系，可显著减少胰岛素在释放初期的突释，并使胰岛素的释放时间延长至3个月。
Payyappilly等开发的PEG-PCL-PEG三嵌段聚合物是可生物降解的水凝胶，具有温度敏感性，表现为在室温下是可注尉的溶液，在体温下转换成稳定的凝胶。当其用于胰岛素的注射给药时，胰岛素的释放行为遵循一阶Fick扩散的释放动力学模型。
Li等设计合成的两亲性接枝共聚物由亲水性聚（环氧乙烷-共-烯丙基缩水甘油醚）(PEAG)作主链，疏水性PCL作侧链。用该接枝共聚物制成的聚合物囊泡可封装血红蛋白(hemoglobin，Hb)，保护Hb的活性不受破坏，为亲水性蛋白的输送提供了一种新的方法。
Koyamatsu等制备的pH敏感型反向聚合物胶束是由PLGA和PEG嵌段共聚而成。用此反向聚合物胶束包封BSA和链霉素后，在中性和碱性条件下能释出蛋白，但在酸性条件下不能释放蛋白。用该胶束包封促红细胞生成素蛋白(EPO)时，即使在苛刻的制备条件下EPO仍能保持生物活性，有望用作蛋白药物口服剂型的载体。
Alexander等制备了由PLGA与PEG组成的三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA，再用其制成温敏型原位凝胶，可用作胰岛素原位注射剂型的载体。
4其他载体材料
文献报道采用反向纳米沉淀法(inversenanoprecipitation)来制备水凝胶，利用树突状的聚甘油酯作为纳米凝胶的支架材科，运用温和的包封技术包裹门冬酰胺酶，包封率几乎达到100%，该法解决了传统纳米沉淀法多用于包封疏水性小分子药物的不足。
文献报道了一种新的双层载体，可用于包封蛋白或基因。该载体不再是利用共价键偶联或静电相互作用将蛋白或基因跨膜输送至细胞内；而是先将蛋白或基因的水溶液与芥酸或胆固醇的环己烷溶液混合，形成w/o型乳液，再将该乳液冷冻干燥后加入含有二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)的新鲜环己烷溶液，得到油包固纳米分散体，然后将s/0型纳米分散体与含有硬脂-R8 (STR-R8)的磷脂酰胆碱水溶液混合，得到o/w型包固乳液，最后将s/o/w型乳液
冷冻干燥，得到双层载体。该双层载体利用DOPE具有适合pKa值的特点释放蛋白或基因，以及STR-R8具有带正电荷的特点将蛋白或基因输送到带负电的细胞表面上。
5结论与展望
蛋白类药物新剂型的开发离不开新型药物载体材料的研发。然而，单一聚合物材料在蛋白类药物递药系统中使用时会存在不少问题。例如，PLA、PCL和PLGA属于疏水性可降解载体材料，这类材料在包封蛋白的过程中须使用有机溶剂，并且聚合物的疏水性及产生的酸性降解产物都会导致蛋白类药物生物活性韵丧失。而天然亲水性载体材料，如壳聚糖，虽可弥补PLGA等使用有机溶剂的问题，但由于是从不同来源提取的，聚合物的纯度会有所不同，这可能导致其作为载体材料时重复性和降解性存在差异，从而导致载药量和释放动力学的差异。而且，载体水溶性的特点使得蛋白类药物在释放初期会呈现突释，这导致很难预测和控制其释放动力学，进一步导致很难准确控制其初始给药剂量。丙烯酸酯类聚合物虽然安全无毒，但由于其在体内不被降解，限制了其在蛋白药物输送系统中的运用。因此将性能不同的聚合物采用接枝、共混等方法，研制具有优良性能的新型载体材料，对于开发蛋白类药物的给药新剂型具有重要意义。