近几年，黑色素瘤的基础研究以及临床研究突飞猛进，尤其是2011年以后，美国食品药品管理局（FDA）相继批准了4种（包括免疫靶向药物Ipilimumab、BRAF-V600抑制剂Vemurafenib和Dabrafenib、MEK抑制剂Trametinib）用于治疗晚期黑色素瘤的新药，使得黑色素瘤有效率与生存时间得以显著改善，尤其是晚期黑色素瘤的治疗出现了革命性变化。北京大学肿瘤医院郭军教授表示，目前国际上的焦点主要集中在分子靶向治疗和免疫靶向治疗两个领域，一些有希望的临床试验也正在开展。国内外专家仍需共同努力深入探索，以使黑色素瘤治疗获得更多重要突破。
分子靶向治疗占据半壁江山
2011年8月和2013年5月，治疗晚期恶性黑色素瘤的分子靶向新药Vemurafenib、Dabrafenib和Trametinib获FDA批准上市。
郭军表示：“目前，转移性黑色素瘤的治疗原则已经改变，在许多病例中，化疗的地位已经下降，BRAF抑制剂已经成为黑色素瘤靶向治疗的基石。”Vemurafenib、Dabrafenib就是抑制黑素瘤BRAF基因突变的分子靶向药物，可阻断此基因介导的肿瘤增殖。在西方白种人中，近50%的恶性黑色素瘤患者伴有BRAF突变，而亚洲国家（包括我国在内）约25%的黑色素瘤患者也存在这种BRAF突变。多项Ⅲ期临床试验证实，Vemurafenib和Dabrafenib治疗伴有BRAF突变的晚期黑色素瘤患者疗效确切，将晚期黑色素瘤的治疗有效率由过去的7%~8%提高到50%左右，并大大延长了患者的生存期。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂后，能延缓BRAF抑制剂单药的耐药性，能进一步提高有效率，延长生存期并降低副反应。
“MEK抑制剂、CDK抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的研究，都在紧锣密鼓地进行当中，而且都很有希望。”郭军介绍，比如mTOR抑制剂以前作为免疫抑制剂在移植当中使用，而它能够用于靶向治疗是因为我们对于肿瘤信号传导通路的认识逐步加深，认识到在PI3K这条信号传导通路中mTOR起到了至关重要的作用，它的活化是导致肿瘤增殖和肿瘤血管增殖最主要的原因之一，因此使用mTOR抑制剂可以起到三重的抗肿瘤增殖作用，即抑制肿瘤细胞生长增殖、代谢，同时抑制肿瘤血管生成。所以，它在临床上肿瘤的治疗方面显示了独特的疗效，并且被批准用于肾癌、乳腺癌等多种肿瘤的治疗，前景广阔。
郭军认为，在分子靶向治疗方面，晚期黑色素瘤的治疗仍然有巨大的提升空间。尤其是未来在生物标志物的指导之下，个体化的分子靶向治疗对于黑色素瘤的治疗至少要占半壁江山。针对不同患者人群，根据患者基因突变类型选择特异的分子靶向治疗仍然是晚期黑色素瘤治疗的主要研究方向。
免疫靶向治疗异军突起
“在近日召开的第50届美国临床肿瘤学会年会（ASCO2014）会上，免疫治疗论坛几乎爆满，座无虚席。而出现这样的盛况跟黑色素瘤的免疫治疗取得突破性的进展密切相关。”郭军介绍，晚期黑色素瘤的治疗上非常有前景的是靶向免疫治疗，它通过单克隆抗体抑制过去一些我们没有认识到的物质，例如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗和PD-1抗体来发挥作用，这既是黑色素瘤治疗的突破，也是肿瘤内科治疗发展的突破，给临床治疗带来了巨大的冲击。
2011年3月，FDA批准了用于晚期黑色素瘤的新药——抗CTLA-4单抗Ipilimumab（Ipi），这是近30年第一个被证实能延长晚期黑色素瘤患者生命的药物。郭军谈到，相对于Vemurafenib，Ipi是一种作用机制不同的新药，属于免疫治疗范畴，而免疫治疗的主要特点是疗效持久，有克服Vemurafenib耐药的可能。还有研究证明，Ipi加达卡巴嗪比单药达卡巴嗪可延长无进展生存期。
正因为Ipi能延长晚期黑色素瘤的生存期，学者们也纷纷猜测Ipi是否也能延长那些术后高危复发患者的生存时间。“目前，欧美共有两项评价Ipi辅助治疗作用的研究。其中，欧洲的研究是针对术后Ⅲ期或能切除的Ⅳ期黑色素瘤患者进行的一项Ipi与安慰剂对照的随机研究，而美国学者进行的是一项Ipi与干扰素（IFN）头对头对照的研究。
另一种免疫靶向药物抗PD-1单抗在晚期黑色素瘤的治疗中也取得了惊人疗效，有效的大部分患者都出现了超过2年的无进展生存期，因此其相关研究正在如火如荼地进行之中。郭军谈到，ASCO 2014年会上关于黑色素瘤的大会报告一半以上都是有关PD-1和抗PD-1最新研究的，包括PD-1的一些Ⅱ期临床试验的初步结果，以及抗PD-1+Ipi两种免疫靶向药物联合等。例如，Antoni Ribas教授报道了MK-3475(Pembrolizumab，人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型) 治疗晚期黑色素瘤的一项Ⅱ期临床研究，这是肿瘤史上最大宗的Ⅱ期临床研究，共入组441例患者，结果显示客观缓解率（ORR）为40%（包括8%的完全缓解）。
F. Stephen Hodi教授报道了BMS-936558（Nivolumab，人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型）的Ⅰ期临床研究。这是目前针对抗PD1抗体随访时间最长的一项研究，共入组复发难治的黑色素瘤患者107例，分别接受5个剂量的治疗，全组有效率为32%，中位有效时间为22.9个月，3毫克/千克组的客观有效率（OR）达41%；全组患者2年及3年的总生存率（OS）分别为48%及41%；46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。Mario Sznol教授对抗PD-1单抗Nivolumab和Ipi的联合研究做了详尽介绍。该研究为一项Ⅰ期临床研究，分为5个剂量组，共入组患者53例，其中初治患者55%。结果显示，总体有效率为42%，完全缓解率为17%，其中Nivolumab1毫克/千克和Ipi3毫克/千克剂量组的总体有效率高达53%，完全缓解率为18%，2年的OS率为88%。联合组虽然疗效显著，但3~4级的不良反应明显升高，达62%，这提示免疫靶向药物的联合剂量仍需进一步摸索。
“可以说，抗PD-1抗体将吹响‘胜利的号角’，接下来的研究探索将引领其他肿瘤的治疗也进入这个非常奇妙的领地。”郭军强调，“而这些成果也彻底改变了人们对免疫疗法治疗肿瘤的概念和理念。过去我们认为，免疫治疗是辅助性的，现在看来只要用对了免疫疗法，它的功能和作用是超乎我们想象的，甚至远比分子靶向治疗有效得多。”
郭军认为，如果说过去我们没有找到免疫治疗的正确方法，现在只是刚刚揭开了免疫治疗一层轻薄的面纱，还有很多值得期待与探索的研究，如何将分子靶向药物治疗和免疫治疗更为合理地序贯或联合应用也是未来研究的热点。