根据国际糖尿病联盟2013年统计,全球糖尿病患病人数为3.82亿,到2035年将达到5.92亿,增长55%。糖尿病在我国近10年呈井喷态势,中国成为了糖尿病患者最多的国家。随着经济的快速发展,人们生活习惯的改变,新兴经济体金砖五国中有四国已挤进了糖尿病患者人数TOP10。
《2013年中国卫生统计年鉴》普查数据显示,我国城市居民糖尿病的患病率远高于农村,大城市的患病率高于中小城市。而导致的死亡率,2012年城市居民为15.54人/10万,农村为9.73人/10万。目前因糖尿病死亡的人数居主要疾病死亡率的前十。
在与糖尿病进行长期斗争的过程中,人类根据糖尿病的发病机制以及药物作用的靶点,依次发现了各具特色的降糖药,在拯救患者生命的同时,也成就了无数的传奇。在这些灿若星辰的各类糖尿病药物中,有些杰出的代表在中国这个全球最大的糖尿病市场脱颖而出,成为这个市场最亮的星星。
胰岛素类,1921年
甘精胰岛素
人类上世纪二十年代发现并提纯了胰岛素,胰岛素是胰岛β细胞分泌的一种酸性多肽类激素,自上市以来拯救了无数的糖尿病患者。1982年科学家利用基因工程制备合成了重组人胰岛素,从此重组胰岛素走上了快速发展。我国目前市场最畅销的胰岛素类产品为甘精胰岛素(商品名:来得时),来得时是赛诺菲的畅销品种,2013年全球销售57.15亿欧元,比上一年增长15.2%。本品为长效胰岛素,进入体内后可在24小时内平稳吸收,无峰值出现。米内网糖尿病用药格局显示,2013年甘精胰岛素销量排名第二,占10.31%的份额。
磺酰脲类,1956年
格列美脲
1956年第一代磺酰脲类药物上市,经过几十年的发展,成为口服降糖药的最重要的组成部分。作为胰岛素分泌促进剂,其机理是直接作用于胰岛β细胞膜上的磺酰脲类受体,促进胰岛素分泌,加强进餐后高血糖对胰岛素释放的兴奋作用。目前该类药物在中国市场销售最好的是格列美脲,格列美脲也是赛诺菲的产品,销售峰值为2010年的4.78亿欧元。在我国,2013年格列美脲销量在糖尿病用药类别中排名第七,占6.33%的份额。
双胍类,1957
二甲双胍
作为胰岛素增敏剂,二甲双胍于1957年首次上次,中间经历了曲折的发展,直至2005年,国际糖尿病联盟(IDF)推荐二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线药物。其作用机理为促进组织无氧酵解,使肌肉等组织利用葡萄糖作用加强,同时抑制肝糖原异生,减少葡萄糖产生,并抑制胰高糖素释放,从而降低血糖。二甲双胍为默克旗下默克雪兰诺公司的原研产品,经过几十年的发展,双胍类产品系列众多,目前默克公司最畅销的是双胍类与DPP-4抑制剂的复方制剂Janumet(Januvia与二甲双胍的复方制剂),2013年销售18.29亿美元。而在我国,2013年销量最好的双胍类还是二甲双胍,排名第四,占8.86%的份额。
α糖苷酶抑制剂,1986
阿卡波糖
1986年在瑞士上市了第一个α糖苷酶抑制剂阿卡波糖,其作用机理是能够可逆性竞争性抑制小肠刷状缘上的α-葡萄糖苷酶,使淀粉类分解为麦芽糖、葡萄糖的速度和蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢,延缓糖的吸收、从而降低餐后血糖。研究发现如果饮食中碳水化合物占50%以上,降糖效果更佳。作为主食为稻谷类的国内患者,对该产品的接受度高,因此拜耳原研药阿卡波糖在中国空前成功。多年来一直占据着糖尿病用药的头把交椅。
非磺酰脲类,1998
瑞格列奈
同样作为胰岛素分泌促进剂,其作用机制为通过抑制胰岛素β细胞膜上的ATP-敏感钾通道,使钙离子内流而刺激胰岛素释放。瑞格列奈,由丹麦诺和诺德及德国勃林格联合研发,1998年首次在美国上市,2000年在中国上市。2013年其在国内销售排名第六,占7.05%的份额。
噻唑烷二酮类,1999
吡格列酮
胰岛素增敏剂吡格列酮于1999年在美国上市,并于2004年在中国上市。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶增殖体活化因子受体γ(PPAR-γ),PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。吡格列酮是武田的原研产品,2010年销售到达峰值的3879亿日元,但2014年4月因被指控隐瞒该产品相关致癌风险,招致美国联邦法院重罚。2013年吡格列酮在国内销量排名第11位。
GLP-1受体激动剂,2005年
利拉鲁肽
2005年,首个胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂艾塞那肽上市,此类药物通过激动GLP-1受体,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空,并通过中枢性抑制食欲而减少进食量。利拉鲁肽是丹麦诺和诺德原研产品,2009年获欧盟批准,2010年获FDA批准,2011年进入中国,2013年利拉鲁肽全球销量116.33亿丹麦克朗。目前该产品在国内的销售超过艾塞那肽。
DPP-4抑制剂,2006年
西格列汀
由于人体自身产生的GLP-1极易被体内的二肽基肽酶-IV(DPP-4)降解,为解决这一难题,人类开发DPP-4抑制剂,使体内自身分泌的GLP-1不被降解。首个DPP-4抑制剂西格列汀于2006年在美国上市,2010年登陆中国。它是默克公司产品,2013年全球销售40.04亿美元。目前我国市场已有沙格列汀、维格列汀等,销售最好的是西格列汀。
2013年全新机制的SGLT2抑制剂上市,机理是选择性阻断SGLT2功能,特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收,使多余的葡萄糖通过尿排出,达到降低血糖的目的,它不会随β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降,不良反应少。目前该类药物还没有进入中国市场。
2014年FDA批准了加州MannKind公司用于治疗糖尿病患者的新型胰岛素吸入器及吸入型药物Afreeza。该产品可以使患者通过吸入干燥粉末状药物来控制胰岛素水平。随着该产品的批准,开启了胰岛素口服的新时代,给市场带来了巨大的想象空间。