我国学者首次揭示

人源葡萄糖转运蛋白1晶体结构

记者从清华大学医学院获悉，该院颜宁教授研究组在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的晶体结构，初步揭示了其工作机制以及相关疾病的致病机理，在人类攻克癌症、糖尿病等重大疾病的探索道路上迈出了极为重要的一步。今年6月5日，该研究成果以长文的形式在正式出版的英国《自然》杂志上发表。

　　葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源，也是人脑和神经系统最主要的供能物质。据估算，大脑平均每天消耗约120克葡萄糖，占人体葡萄糖总消耗量的一半以上。葡萄糖代谢的第一步就是进入细胞，但葡萄糖是亲水性的，易溶于水；而疏水的细胞膜则像一层油。因此，葡萄糖自身无法跨过细胞膜进入到细胞内发挥作用，必须要依靠转运蛋白这个“运输机器”来完成。葡萄糖转运蛋白镶嵌于细胞膜上，如同在疏水的细胞膜上打开一扇一扇的“门”，协助将葡萄糖从细胞外跨膜转运到细胞内。

　　GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中，是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白，对于维持人体的正常生理功能极为重要。其功能异常对人体健康的影响体现在两个方面，颜宁介绍：“一方面，GLUT1功能完全缺失将致死，功能部分缺失会使细胞对葡萄糖吸收不足而导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等系列疾病，同时也会因葡萄糖不能及时为人体利用消耗而导致血糖浓度的异常升高。而另一方面，GLUT1在癌细胞的新陈代谢过程中也发挥着重要功能。癌细胞要生存，需要依赖葡萄糖作为‘口粮’。但与正常细胞不同，癌细胞需要消耗超量的葡萄糖才能维持其生长扩增，也就需要通过负载更多的GLUT1才能完成葡萄糖从细胞外转运到细胞内的过程，GLUT1在细胞中显著过量往往意味着有癌变发生。”因此，如果能研究清楚GLUT1的组成、结构和工作机理，就有可能通过调控它实现葡萄糖转运的人工干预，既可以增加正常细胞内葡萄糖的供应，达到治疗相关疾病的目的；又可以通过阻断对癌细胞的葡萄糖供应，达到“饿死”癌细胞的目的。

　　人类对葡萄糖跨膜转运的研究已有约100年的历史。1977年科研人员第一次从红细胞里分离出了GLUT1，1985年鉴定出GLUT1的基因序列。在此之后，获取GLUT1的三维结构，从而真正认识其转运机理就成为该领域最前沿、最困难的研究热点。过去几十年间，美国、日本、德国、英国等国的世界诸多顶尖实验室都曾经或正在对此全力攻关，但始终未能成功。

　　颜宁团队从2009年就开始了对GLUT1的研究，在5年的攻关过程中，他们大胆创新，在研究思路和实验技术上相继获得重要突破，最终成功地在世界上首次解析了GLUT1的晶体结构，初步揭示了其工作机制以及相关疾病的致病机理，在结构生物学的最前沿领域确立了我国的领先优势。

　　该成果不仅是针对GLUT1研究取得的重大突破，同时为理解其他具有重要生理功能的糖转运蛋白的转运机理提供了重要的分子基础，揭示了人体内维持生命的基本物质进入细胞膜转运的过程，对于进一步认识生命过程具有重要的指导意义。同时，从应用前景来看，依据解析得到的GLUT1的结构信息，就可以对GLUT1进行人工干预，作为相关疾病诊断或者药物开发的潜在靶点。

　　颜宁同时强调：“很多疾病都有着复杂的成因，尤其是癌症，而我们的科研是非常基础的，从基础科研到转化应用之间还有相当漫长的路。但是，通过诸多基础科研成果，逐步积累线索，可以更好地理解致病机理，最终有可能治愈疾病。”

　　延伸阅读：国际评价

    5月18日颜宁研究组成果在《自然》杂志在线发表后，立刻受到国际学术界的广泛关注和高度评价，充分肯定这是一项“具有里程碑意义”的重大科学成就。

　　2012年诺贝尔化学奖得主、斯坦福大学教授布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）评价说：“要针对人类疾病开发药物，获得人源转运蛋白结构至关重要。对于GLUT1的结构解析本身是极富挑战、极具风险的工作，因此这是一项伟大的成就。”

　　美国科学院院士、美国人文与科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授、膜转运蛋白研究专家罗纳德·魁百克（Ronald Kaback）表示：“人们终于首次成功解析了人源膜转运蛋白在原子分辨率水平上的晶体结构，这是50年以来的一项重大成就。”

　　人体GLUT1基因序列鉴定者、美国科学院院士、美国人文与科学院院士、麻省理工学院资深教授哈维·罗德士（Harvey Lodish）认为，这是一项极其重要的工作，并且表示将把这一重大成果加入到他正在编写的《分子细胞生物学》（《Molecular Cell Biology》）经典教科书第八版之中。

　　人物名片

　　颜宁，女，1977年出生，2000年获清华大学生物科学与技术系学士学位，之后赴美国普林斯顿大学分子生物学系师从著名结构生物学家施一公；2004年获博士学位后，继续在该校进行博士后研究；2007年博士后出站后受聘清华大学医学院，成为当时清华大学最年轻的教授、博导，主要致力于重要跨膜转运蛋白及植物脱落酸受体信号通路的结构与功能机理研究，承担和参与多项国家自然科学基金委项目及2项科技部重大科学计划项目。颜宁回到清华大学迄今发表学术论文30篇，其中自2009年以来作为通讯作者在三大国际著名学术期刊《自然》、《科学》、《细胞》上发表学术论文9篇，成果于2009年、2012年两次被美国《科学》杂志评选的“年度十大科学进展”重点引用，2012年入选中国十大科学进展。

　　颜宁2005年因为杰出的博士论文研究获得《科学》（Science/AAAS）和GE Healthcare评选的“青年科学家奖”（北美地区）；回国后相继获得“贝时璋青年生物物理学家奖”、谈家桢生命科学创新奖、中国青年女科学家奖、药明康德生命化学研究奖等奖励和荣誉；2012年获得国家自然科学基金委“杰出青年科学基金”；2013年入选首批“青年拔尖人才”；2011年成为美国霍华德休斯医学研究院（HHMI）评选的首届28位国际青年科学家之一；2014年被《细胞》杂志选为全球40位年龄在40岁以下的杰出科学家之一。