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2014年4月20日

系统性红斑狼疮治疗药belimumab

一、简介

    开发与上市厂商

2000年1 0月3 0日,Astrazenneca旗下的CambridgeAntibody Technology (CAT)将DNA重组技术的专利授权给(Human Genome Sciences) HGS。HGS利用此技术研制出本品,为原研厂商,并在2005年7月7日将此项专利授权给Glaxosmithklilne并准予其生产此药。2011年10月3日,本品首次于美国上市和英国上市。

商品名

     Benlysta

CAS登录号

     356547-88-1

二、适应证

     本品适用于治疗活动性、自身抗体阳性且正在接受标准治疗(包括类固醇皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和非甾体抗炎药)的系统性红斑狼疮成年患者。

三、药理

作用机制

     本品为人体B淋巴细胞刺激因子蛋白质(BLyS)(一种B细胞存活因于)特异性抑制剂,阻断可溶性人体BLyS与B细胞上的受体相结合。本品不是直接结合B细胞而是与BLyS结合,抑制B细胞(包括自体反应B细胞)的存活,同时减少B细胞分化形成能够产生免疫球蛋白的浆细胞的数量。

药效学

     试验1和试验2显示:第52周的测量结果显示循环系统中的CD19+、CD20+、原始的以及激活的B细胞、浆细胞样细胞以及系统性红斑狼疮B细胞亚型的数量都明显地减少。在第8周,已经观测到原始的B细胞以及系统性红斑狼疮B细胞亚型的数量已经减少并且一直持续到第52周。给药开始时,患者体内的记忆细胞的数量升高,接着记忆细胞的数量慢慢减少,到第52周时,患者体内的记忆细胞的数量已经降低到基线水平以下。尚未确立以上药理作用与B细胞之间的临床相关性。

     患者接受本品治疗后,其体内的免疫球蛋白G和抗脱氧核糖核酸抗体的数量减少,而其体内的补体(C3和C4)的数量增加。在第8周,已经观察到上述变化,并且一直持续到第52周。尚未确立这些生物标志物正常化的临床意义。

药物相互作用

     尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。患者在接受本品治疗,并与吗替麦考酚酯、巯唑嘌呤、甲氨蝶呤、抗疟药、非甾体抗炎药、阿司匹林以及HMG-CoA还原酶抑制剂联用时,并未明显影响本品的药代动力学参数。与类固醇以及血管紧

三、临床评价

   在三项(试验1、试验2和试验3)随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中评价了本品的有效性与安全性,共纳入2133例全身性红斑狼疮患者(根据美国大学风湿病学准则判断)参与到此项临床研究中。本临床研究不包括患有严重的狼疮性肾炎患者以及严重的中枢神经系统狼疮患者。参与本临床研究的患者同时都接受了全身性红斑狼疮的标准治疗,主要包括服用以下药物进行治疗(同时服用多个药物或者单独服用一个药物):内皮质激素、抗疟药、非甾体抗炎药以及免疫抑制剂。禁止使用其他生物制品以及静脉注射环磷酰胺。

不良反应

     本品的安全性评估资料主要来自临床研究。因为临床研究是在广泛不同条件下进行,某药物临床研究观察到的不良反应率不能与另一药物临床研究中的发生率直接比较而且可能无法反映实践中观察到的发生率。

     患者使用本品进行治疗后,曾观察到以下不良反应:死亡、严重感染、恶性肿瘤、超敏反应(包括过敏发硬)、输液反应以及抑郁,以上所述的不良反应均在以下所述的注意事项中进行了详细的叙述。

上市后的不良反应

     对本品上市后的不良反应进行了监测。由于这些数据均来源于患者的自愿报告,所以有关于本品上市后的不良反应的数据的可信度不是很高。最主要的不良反应为致死性的过敏反应。

四、用量与用法

用量

     推荐给药方案:头3剂,每2周给药10 mg/kg,其后每4周1次。仅静脉输注用。

用法

     只有具有处理过敏反应能力的医师才能够使用本品对患者进行治疗。本品只能静脉输注,给药时间为1小时(禁止静脉快速注射给药方式)。同时,本品不能与其他激动剂使用同一条静脉血管进行给药(目前关于本品与其他激动剂之间的物理以及生物相容性的研究还未见报道)。在静脉输注过程中,如果患者出现输液反应,医师应当根据患者输液反应的严重程度分别采取以下措施:降低输液速率或者停止给药;如果患者出现严重的超敏反应,医师应当立即对患者采取停药措施以避免产生更为严重的不良反应。在接受本品治疗前,医师可以考虑采取预先给药以预防患者接受本品治疗过程中所产生的输液反应以及超敏反应。

     本品为冻干粉剂,给药前需要进行配制、稀释(必须由医疗保健专家按无菌操作技术进行配制),具体操作如下:

配制指导:

     从冰箱中取出本品冻干制剂,室温下放置10-15分钟使其温度达到室温。

     根据美国药典规定,本品冻干制剂进行配制的溶剂为无菌注射用水。本品配制溶液的浓度为80mg/ml。美国药典的具体规定如下:(1)120mg的本品冻干制剂使用1.5ml无菌注射用水进行溶解;(2)400mg的本品冻干制剂使用4.8ml无菌注射用水进行溶解。

   无菌注射用水应当沿着瓶壁缓缓地加入瓶中以减少泡沫的产生,轻轻地涡旋60s。溶液配制过程应当在室温下进行,每隔5分钟涡旋60s直至全部溶解。在溶液配制过程中应当避免振摇。溶液的配制操作一般需要10到15分钟,但是有时此操作的完成需要耗时30分钟。配制必须避光进行,同时配制的溶液也必须避光保存。

     在配制过程中,如果医师使用旋流器进行配制操作,那么旋流器的速度不能超过500rpm,西林瓶涡旋的时间不能超过30分钟。

     配制完成的溶液应当呈如下状态:呈现乳光,颜色为无色至淡黄色,无粒子。溶液中所出现的一些小气泡是可以接受的。

五、制剂

注射用冻干粉针剂,规格为:120mg/瓶和400mg/瓶。

  静脉注射用葡萄糖溶液与本品是不相容的。根据美国药典规定,本品只能便用0.9%的静脉注射用氯化钠溶液进行稀释。美国药典的具体规定如下:在配制的本品溶液中加入0.9%的静脉注射用氯化钠溶液至其总体积达到250ml。具体的操作过程为:从一容量为250ml的静脉输注袋或者静脉输注瓶(溶液为生理盐水)中取出一定体积(其体积为患者给药剂量所需要的本品配制溶液的体积)的生理盐水并丢弃,然后加入所需要的本品配制溶液,轻轻地倒置输注袋或者输注瓶使其混合均匀。西林瓶中任何未用的溶液都必须被丢弃。

  任何胃肠道外给药制剂在给药前,都必须目测检测是否出现不溶性微粒以及产生褪色问题。如果目测结果显示出现不溶性微粒以及产生褪色问题,应当立即丢弃此制剂产品。

  本品配制溶液如果不立即使用,应当于温度为2℃一8℃(360F -460F)的条件下避光贮藏。用生理盐水进行稀释过本品溶液如果不立即使用,应当在温度为2 aC-80C(360F-460 F)或者室温条件下贮藏。整个溶液配制以及稀释过程不应超过8小时。

     关于本品与聚氯乙烯或者聚乙烯袋之间的不相容性还未见报道。