抗肿瘤药Enzalutamide
一、简介
本品由美国Medivation制药公司和日本安斯泰来制药公司(AstellasPharma Inc．)共同开发，2012年8月获FDA批准，2012年9月在美国首次上市。
商品名
Xtandi
二、适应证
本品适用于经多西他赛治疗无效的转移性去势耐受性前列腺癌患者。
药理
本品是一种雄激素受体拮抗剂，作用于雄激素受体信号通路的不同阶段，可竞争性抑制雄激素与其受体的结合，并抑制雄激素受体的核转位及与DNA的相互作用。本品不但可降低前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，还能降低前列腺癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，其主要代谢产物N-去甲基活性代谢物的体外活性与原形药物相近。
研究针对转移性去势耐受性前列腺癌患者和健康男性志愿者评价了本品及其主要活性代谢产物（N-去甲基活性代谢物）的药动学特征。转移性去势耐受性前列腺癌患者口服本品（160mg／d），达最大血药浓度(cmac平均时间为l h(0.5～3 h)。本品及其Ⅳ_去甲基活性代谢物的cmax别为16.6 mg／L(23%CV，CV为变异系数百分比)和12.7 mg／L(30%CV)；最低质量浓度分别为11.4mg／L(26%CV)和13.0 mg／L
(30%CV)。本品按连续给药第28 d血药浓度达稳态。本品血浆浓度波动较小（平均峰／谷比值为1.25）。本品单剂量给药的平均表观分布容积(V／F)为110 L(29%CV)，其血浆蛋白结合率为97%～98%，主要与白蛋白结合。Ⅳ_去甲基活性代谢物与血浆蛋白的结合率为95%。患者单剂量口服C标记本品(160mg)，77 d后监测血浆样本，其中原形药物、N-去甲基活性代谢物和非活性羧酸代谢物占血浆中放射性14C的88%，分别占总C_AUC。-inf'的30%、49%和10%。在体外，人CYP2C8和CYP3A4参与本品代谢。，
本品主要由肝脏代谢消除。单次口服14C标记本品160 mg，给药后77 d尿液和粪便中回收可达85%:尿液中回收71%（只包括本品和Ⅳ_去甲基活性代谢物的痕量），粪便中回收14%（0.4%为未转化的本品，1%为N-去甲基活性代谢物）。患者单剂量口服本品的平均表观清除率(CL/F)为0.56 L/h(范围0.33～1.02L/h)，平均末端半衰期(tl12)为5.8 d（范围2.8 - 10.2 d）。健康志愿者单次口服160mg本品，其N-去甲基活性代谢物的平均终末tl/2约为7.8～8.6 d。尚未确定肾功能不全对本品药动学的潜在影响，肝损伤人群口服本品的药动学参数与肝功能正常者未见显著差异，体重和年龄对本品药动学无影响。
三、临床评价
随机、对照、多中心III期临床研究考察了本品的疗效和安全性。1 199例患者随机按2：1的比例分别进入本品(160 mg/d)治疗组(n=800)和安慰剂对照组(n=399)，所有患者入组前均经多西他赛治疗且24%患者曾接受过2种细胞毒化疗药物治疗。治疗组和安慰剂对照组分别有48%和46%患者在试验期间同时接受糖皮质激素治疗。研究持续至出现520例死亡病例，研究主要评价指标为总生存期。中期分析结果表明，本品组患者总生存期较安慰剂组显著延长（18.4对13.6个月，P<0.001）。此外，各项次要评价指标也显示出本品的优越性，治疗组前列腺特异性抗原(PSA)水平降低50%以上的患者比例、软组织应答率和生活质量应答率分别为54%、29%和43%，均显著高于安慰剂组的2%、4%和18%(P<0.001)；PSA倍增时间、无进展生存期和首次骨骼相关事件发生时间分别为8.3、8.3和16.7个月，均明显长于安慰剂组的3.0、2.9和13.3个月P<0.001）。
注意事项
随机临床试验中，800例患者服用本品剂量为一日160 mg，其中7例(0.9%)出现癫痫发作。癫痫发作发生于开始服用本品后的第31一603 d。出现各类癫痫发作患者将永久终止治疗。至今还没有任何关于癫痫发作患者重新服用本品的临床研究。
对于本身存在癫痫诱发因素的患者，本品的安全性尚未明确。临床研究排除的患者包括：有癫痫发作史，潜在脑损伤伴随丧失意识。过去12个月发生过短暂性脑缺血、脑卒中，脑转移瘤，脑动静脉畸形或服用可能降低癫痫发作阈药物的患者。
鉴于使用本品存在癫痫发作风险，应告知患者服用本品可能存在因突然丧失意识而导致严重伤害的风险。
四、用法与用量
本品推荐剂量为一日1次160 mg（4粒40 mg胶囊），口服给药。饭前饭后均可。整粒服用，切勿咀嚼、溶解或打开胶囊。
应尽量避免同时服用强效CYP2C8抑制剂。若患者必须服用CYP2C8抑制剂，应将本品剂量减少至一日1次80 mg，若暂停服用CYP2C8抑制剂应恢复本品至正常推荐剂量。
制剂
白色至灰白色软胶囊，40 mg/粒。