小分子靶向抗肿瘤药物临床研究策略探讨

在过去的10年时间里，随着基础医学研究的进展和一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，肿瘤领域的药物研究发生了巨大变化——从传统的细胞毒类药物研发转向了非细胞毒类的分子靶向药物研发，并陆续有新产品上市。因为作用机制的不同，小分子靶向药物体现出与传统细胞毒类药物不一样的安全性和有效性特点，在临床研究设计和开发模式上也有所不同。本文对近年来获批上市的一些典型小分子靶向药物的临床开发进行了回顾分析，以探讨抗肿瘤药物的临床研发策略，望能给相关研发人员以参考。

临床研究模式

　　小分子靶向药物多针对膜受体、细胞信号转导途径的成分、细胞周期调节蛋白以及参与血管生成的重要蛋白质或因子等靶点，具有相对的特异性，对正常细胞的毒性相对较低。由于其产生的抗肿瘤效应可能是抑制肿瘤细胞生长或预防转移，而不是杀灭肿瘤细胞，因此客观缓解率可能并不是衡量其抗肿瘤活性的合适指标。在多数情况下，这类化合物暴露(给药）时间需要延长，常常需采取连续给药方式而非间歇给药方式，以达到对靶点的持续抑制。上述特点使得小分子靶向药物的临床研究模式不同于传统的细胞毒类药物，尤其是在早期临床研究阶段，在研究人群的选择、给药剂量/方案的确定以及终点指标选择方面都有所区别。比如因为毒性较低，有可能选择健康人群进行某些早期试验；在剂量和方案探索研究中，毒性可能并不是合适的终点，而需要基于药代、药效（对特定靶点的抑制而非肿瘤缩小）结果综合确定；为了增加后续研究的把握度，追求更为高效、精准的目标人群定位和更准确的给药剂量，可能要较早进行疗效评价，甚至采取随机对照的设计，所以有时很难将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床严格划分开来。由此，这类药物的早期临床研究变得更为灵活多样，丰富复杂。

　　回顾近年来的小分子靶向药物临床研究设计，大多数药物都在一项研究中尽可能多地获取信息，以提高早期研究效率，增强对药物进入后期阶段的信心。以辉瑞公司2011年获得FDA批准上市的克唑替尼（Critizonib）为例，其首个Ⅰ期研究（A8081001）即为两阶段、无对照的剂量递增研究（n=119例）。其研究内容包括了单次和多次耐受性研究（单次和多次研究之间设置了7天导入期衔接）、单次和多次药代研究，药物相互作用研究、食物影响研究、每天一次和每天两次两种给药方案的比较研究；疗效评价指标包括了生物标志物、肿瘤缓解（如ORR，DR）以及生存时间相关指标（如PFS，OS）。该项研究同时实现了传统意义上的Ⅰ/Ⅱ期研究目标。

　　小分子靶向药物开发中，很重要的一个方面就是要证明其具有理想的“靶”作用。这就要求在早期研究中尽可能收集靶点相关信息，包括留取生物样本进行生物标志物的分析，通过从早期研究中获得的信息进行回顾性或前瞻性的探索分析，得到相关提示，再设计相应研究以进一步验证。近几年一些案例的开发经验提示，及早鉴定出可预测疗效和预后的生物标志物，选择具有某些特征的优势人群进行临床研究，或是使试验成功，进而加快临床研发进程的路径之一。

　　以阿斯利康的吉非替尼为例，2003年，基于Ⅱ期试验(IDEAL试验)结果，该产品获得FDA加快批准上市，2005年却因承诺的上市后Ⅲ期试验（ISEL试验）报告阴性结果，该产品被FDA限制适应证。值得庆幸的是，阿斯利康并未因此放弃该产品，因为亚组分析显示该药对亚洲人、女性、腺癌、非吸烟患者效果更好，因此该公司于2008年在亚洲腺癌不吸烟患者中开展了IPASS试验，最终获得阳性结果并因此通过欧盟批准上市。2011版NCCN指南已推荐其作为表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）首选药物。

临床研究策略

　　与全球研发趋势一致，我国当前抗肿瘤新药的研发同样集中在分子靶向抗肿瘤药物，其中以小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 研发为最热。2005年~2012年，我国此类药物累计申报新化合物总量已经达到28个，占所有类别抗肿瘤新药的1/2以上。这些药物大多数为me-too药。

　　产品的情况不同，临床研发策略也应有所不同。国内当前的在研新化合物存在三种情况：全新靶点，无相同靶点的药物研发或使用经验；已知靶点，有相同靶点的药物研发经验，但尚未找到与疗效和预后相关的生物标志物；已知靶点，有相同靶点的药物研发经验，且已经找到可预测疗效和预后的生物标志物。对于全新靶点药物，一切尚属未知，需要遵循一般的研究规律进行研发，并且可能要研究的更多；但对于已知靶点的药物，则应该充分借鉴已有的经验，仔细研究和分析国内外同靶点药物的研究信息，依据产品特点和现实条件选择适合自身产品的临床研究模式以少走弯路。

　　以2011年获得原国家食品药品监管局批准上市的浙江贝达生产的盐酸埃克替尼为例：该产品是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。其临床研究从2005年底开始，至2010年底结束，共完成5项Ⅰ期、2项Ⅰ/Ⅱ期、1项Ⅲ期研究。申办方基本遵循了当前此类药物的临床研究思路，同时也考虑了作为me-too产品自身的特点，充分借鉴了阿斯利康的吉非替尼和罗氏的厄洛替尼的已有信息，与后两者比较的思路贯穿始终。例如，开展了充分的早期探索性研究；选择健康志愿者进行单次给药耐受性和药代相关研究，并在肿瘤患者中进行了多次给药耐受和药代研究；基于产品的药代特点并参考同靶点药物临床给药方案进行了给药间隔的探索；采用了Ⅰ/Ⅱ期联合的研究设计，基于Ⅰ期剂量递增试验中探索得到的潜在有效安全剂量水平，进行了扩大病例的观察，实现了Ⅱ期研究目标；参考同靶点药物的临床适应证，未进行不同瘤种的探索研究，直接选择目标适应证人群即NSCLC；关键研究以同靶点药物为对照，采用了Ⅱ/Ⅲ期联合设计，并设定提前中止标准，同时也按照当前国际惯例加强了对于试验质量的控制，包括采用双盲双模拟、设立独立疗效评价委员会、引入数据管理体系等。尽管其也存在一些统计设计、数据收集以及实施上的问题，对结果的解读有一定影响，但在现阶段仍不失为我国自主研发药物的一个典型成功案例。

　　在制定临床研究计划和方案时，常常要面临上一些关键问题的决策。例如在受试人群的选择，首次人体试验是选健康志愿者还是选肿瘤患者？是选择具有某种分子特征的人群还是非选择性人群？是选择已上市同靶点药物适应证人群还是开发新的适应证？还有在对照药的选择上，是选择已有的标准化疗作为对照，还是选择已经上市的同靶点药物作为对照？在给药方案的探索、终点指标选择的各个阶段，均会碰到类似的问题。

　　对此，很难总结出适用于所有药物的准则，要具体问题具体分析。重要的是，应首先确定总体开发策略，这往往会对方案设计中的具体问题产生关键影响。通常会有两种策略：一是完全沿袭已有上市或在研产品的研究思路，选择同样的适应证人群作为开发目标，证明自己的产品更好或者不比现有产品差。这种策略因为有前期经验可借鉴，相对简便快捷，开发风险小。不利之处在于竞争激烈，市场份额缩小。如借鉴在研产品，还需要考虑被借鉴产品失败的风险。二是选择已上市或在研产品尚未开发的适应证人群，依据自身产品特点寻找新的突破点。这种策略显然风险相对较大，但有可能开辟新的市场，同样有利有弊。此外还有第三种选择，即先从最容易开发的适应证着手，在产品上市后再探索其新的适用人群，扩大市场。申办者应结合自身产品特点、现有条件选择最适宜的研究策略。

　　需要清醒地认识到，小分子靶向抗肿瘤药物开发近几年呈现爆炸式增长，至少有数百个药物正在研发中，可以想象在未来5~10年其市场将相当拥挤，因此对此类药物的开发立项需要冷静和理性。尽管对生物标志物的研究开展的轰轰烈烈，但已经明确鉴定的与疗效和预后相关的生物标志物毕竟有限，并不总是能有克唑替尼和埃克替尼的运气，同步开发生物标志物的诊断试剂也存在难度，基于生物标志物的临床研究模式尚难以推广。此外，以某种分子特征来细分患病人群使得病例入组困难，市场份额缩小得如同孤儿药，因此也需要药企和研究者之间紧密合作，探索更具有创新性思维的临床研究模式。