系统性红斑狼疮新药研发

   系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，其特征是全身性的慢性炎症，可以影响多个主要器官系统。系统性红斑狼疮的发病主要导致肾脏受累，即狼疮性肾炎（LN），其病因尚不完全清楚，遗传和环境因素被认为是主要诱因。

　　系统性红斑狼疮的临床过程包括不同轻微症状以及危及生命的多器官疾病。据估计，2012年，七个主要发达国家（美国，法国，德国，意大利，西班牙，英国和日本）的系统性红斑狼疮确诊病例大约有45万例。由于人口增加和寿命延长，以及疾病认识和诊断水平的提高，这一数字预计将在2022年稳步增长到48万。

治疗药物局限

　　系统性红斑狼疮治疗的总体目标是抑制慢性炎症，防止器官损害。目前该病的治疗主要依靠5类药物：非甾体类抗炎药、抗疟疾药物、类固醇、免疫抑制剂和生物制剂。

　　虽然系统性红斑狼疮的常规处方为抗疟疾药物（如羟氯喹），不过，通过这些药物调节免疫反应的确切机制目前仍不清楚。最常用的类固醇是口服泼尼松。免疫抑制剂包括氨甲喋呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯与环磷酰胺。类固醇和免疫抑制剂通常对治疗是有效的，但具有严重的副作用。

　　生物制剂包括罗氏的Rituxan（利妥昔单抗），为抗CD20单克隆抗体。葛兰素史克的Benlysta（belimumab）是2011年获得美国食品药品管理局（FDA）批准，靶向作用于B淋巴细胞刺激因子（BLYS，也称为BAFF）的药物（系统性红斑狼疮患者B淋巴细胞刺激因子往往会增加）。belimumab是过去50多年获准用于系统性红斑狼疮的第一款药物，也是唯一获得批准用于缓解该病症状的生物制剂。生物制剂价格昂贵，主要用于该病活动期或其他治疗无效的患者的治疗。系统性红斑狼疮有着显著的未被满足的需求，特别是狼疮性肾炎，病情的缓解非常缓慢，患者用药会产生严重的毒副作用，而且据估计，只有25%的患者能够通过应用现有治疗药物达到完全的肾反应。

新兴疗法纷呈

　　从历史上看，系统性红斑狼疮治疗领域的药物开发极具挑战性，且失败率很高，这主要是由于在选择适当的临床终点上具有难度。而且系统性红斑狼疮患者还具有高度的异质性，受试患者的招募困难重重。在多元化研发战略推行的当下，有17款产品处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的开发阶段，这些新药包括抗BLYS疗法以及作用于炎症通路上新靶点的药物。

　　靶向于新型炎症通路的产品包括：UCB/Immunomedics公司合作开发的epratuzumab，为CD22特异性单克隆抗体，通过破坏B细胞发挥作用；ImmuPharma公司开发的合成多肽rigerimod，通过与热休克同源蛋白70（HSC70）结合和调节T细胞CD4的表达发挥效应。两者都已进入到Ⅲ期临床试验阶段。

　　在处于Ⅱ期临床试验阶段的新药中，MedImmune公司的sifalimumab和基因泰克/罗氏公司的rontalizumab这两款单克隆抗体药物的靶点都是α-干扰素。而MedImmune公司的MEDI-546，是靶向作用于Ⅰ型干扰素受体的单克隆抗体。辉瑞的PF-04236921是白细胞介素-6（IL-6）特异性单克隆抗体。SuppreMol公司的SM-101是Fcγ受体ⅡB（FcγRⅡB）可溶性形式，并作为FcγRⅡB激动剂发挥作用。Invion公司的生物制剂INV-103是修饰伴侣蛋白10(HSP10)。

　　处于Ⅲ期临床试验阶段的抗BLYS药物包括礼来的tabalumab、Anthera公司的blisibimod和默克雪兰诺的atacicept。与belimumab不同的是，tabalumab和blisibimod可同时绑定到可溶性和膜结合BLYS，而atacicept也可以绑定到BLYS家族APRIL（增殖诱导配体）。

　　对于狼疮性肾炎，葛兰素史克正在寻求扩展belimumab的适应证，其Ⅲ期临床试验正在开展。百时美施贵宝的Abatacept(Orencia)属于抗-CD80/CD86单克隆抗体，目前已进入Ⅲ期临床试验，是用于治疗狼疮性肾炎很有前途的新药。Ⅱb期临床试验阶段数据表明，Abatacept作为免疫抑制剂和激素附加的治疗药物，可在12个月达到良好的完全肾反应疗效。进入Ⅱ期临床试验的狼疮性肾炎产品还包括Biogen Idec公司的BⅡB-023，属于肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）特异性单克隆抗体；强生/葛兰素史克合作开发的sirukumab，是IL-6的特异性单克隆抗体；梯瓦制药/ActiveBiotech公司合作开发的免疫调节剂Laquinimodsodium。

未来市场展望

　　tabalumab、blisibimod、atacicept、epratuzumab、rigerimod和abatacept将有可能在2017年~2022年间获得批准，进入系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎药物市场。

　　尽管belimumab在2011年获得批准上市，但这款产品并没有产生预期的商业利益，主要是由于其费用居高不下（在美国每位患者每年需花费约4.5万美元），而且临床疗效也不明显。即使如此，由于其高昂的价格，belimumab在上述七个主要发达国家的系统性红斑狼疮药物市场，仍旧取得了第二名的高收入，2012年达到了约1.07亿美元。最畅销的药物是超说明书使用的妥昔单抗，2012年产生约1.7亿美元收益。总体而言，在七个主要发达国家，2012年系统性红斑狼疮药品销售预计超过4.73亿美元，狼疮性肾炎药物销量超过2.16亿美元。

　　基于目前已有的临床试验数据，生物制剂将主要针对患者的疾病高活动期（占系统性红斑狼疮患者约10%~15%）。因此，预计该病整体患者人群中只有一小部分会使用生物制剂。然而，生物制剂由于其高昂的治疗费用而占据系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎药物市场主导地位。到2022年，七个主要发达国家系统性红斑狼疮药物市场大约为11亿美元，狼疮性肾炎药物市场也会达到5.05亿美元。

　　注：APRIL：增殖诱导配体。BLYS：B淋巴细胞刺激因子，FcγRⅡB：Fcγ受体ⅡB。JAK：Janus激酶。IL：白细胞介素。IFNα：α-干扰素。TWEAK：肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子。