激酶抑制剂时代

Pharmacyclics公司和强生联合开发的依鲁替尼（ibrutinib），作为一种新型小分子共价BTK抑制剂，今年2月12日获得FDA批准新适应症，用于之前至少接受过一种药物治疗的慢性淋巴细胞白血病患者（FDA已于2013年11月批准依鲁替尼治疗罕见的套细胞淋巴瘤）。

新药上市起步

美国国家综合癌症网络（NCCN）在今年1月也把依鲁替尼纳入新的白血病治疗指南中。其实，在该药获得治疗慢性淋巴细胞白血病新适应症之前，一些医生已通过超说明书使用依鲁替尼治疗该疾病。发表于2013年《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞白血病Ⅱ期临床试验中患者总体反应率为71%，化疗失败/治疗后复发患者使用依鲁替尼的肿瘤无进展存活率在26个月达到了75%。

吉利德科学公司去年发布了其PI3Kδ抑制剂idelalisib的类似试验数据。发表于2014年1月份《新英格兰医学杂志》研究表明，Ⅲ期临床试验显示，与利妥昔单抗联合安慰剂相比，idelalisib联合利妥昔单抗，治疗慢性淋巴细胞白血病具有明显优势。

依鲁替尼和idelalisib两种药物都可能成为“重磅炸弹”药物。汤森路透预测，2019年依鲁替尼全球销售额将会达到43亿美元，2020年依鲁替尼全球销售额可高达90亿美元，将是在历史上血液肿瘤科销量最高的产品。

当然，依鲁替尼和idelalisib两种药物要想取得预测中的可观收入，首先需要抵御来自后续同作用机制产品及其他类别药物的竞争（见附表），包括B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂和免疫疗法。药物开发人员还必须克服该类药物长期毒性，耐药性和成本问题（依鲁替尼每年治疗花费为98,000美元）。

研究超出预期

从基础研究人员发现慢性淋巴细胞白血病细胞免疫球蛋白重链可变区（IGVH）起，科学家对激酶抑制剂新药研发努力了近20年。慢性淋巴细胞白血病是一种B细胞疾病，IGVH作为B细胞受体（BCR）的组成部分，这些突变给研究者的第一个暗示是，BCR信号通路可能对慢性淋巴细胞白血病发生起着关键性作用，因此，高危患者亚群也就逐渐明朗化了。

虽然慢性淋巴细胞白血病的发病机制仍然是一个谜，但这些现有的基础研究发展为制药公司开发新药打开了一扇窗。多年来，研究人员一直钟情于采用化学免疫疗法：氟达拉滨和环磷酰胺，苯达莫司汀或与罗氏的利妥昔单抗，针对于B细胞特异性抗原CD20。虽然这些药物治疗慢性淋巴细胞白血病是有效的，但不能治愈，而且副作用可能会很严重。

新的靶向激酶抑制剂具有毒性较低的特点，研究者对慢性淋巴细胞白血病BCR信号通路作用的认识越来越清晰。BTK和PI3Kδ都是靶向作用于BCR信号通路，并且对成熟B细胞产生和扩展必不可少。慢性淋巴细胞白血病淋巴结和骨髓中的细胞比循环系统中的细胞具有更多的BCR信号通路，这表明信号通路激活了BCR和其下游激酶。

事实上，依鲁替尼和idelalisib首先被开发适应症分别为类风湿关节炎和炎症性疾病。在慢性淋巴细胞白血病领域，这两种化合物都很快进入临床试验。使用这两种药物的首批患者疗效明显，持续治疗疗效良好。

曾参与多项慢性淋巴细胞白血病临床试验的哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所血液学家珍妮·布朗表示：“这多少有点幸运，特别是对这两种药物进行了审评，竟然是如此良好的有效性。”

竞争者同样优秀

未来几年里，无论是依鲁替尼还是idelalisib，都将会面临后续BTK和PI3K抑制剂的挑战。

Celgene公司的共价BTK抑制剂CC-292现已完成Ⅰ期临床试验，疗效可以与依鲁替尼相当。

雅培生命的B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂ABT-199已进入Ⅲ期临床试验阶段，也是一种非常有效的慢性淋巴细胞白血病治疗候选药物。雅培生命还在开发与BCL-2具有类似结构和作用的新型抗癌因子BH3模拟分子ABT-263（navitoclax）。两种药物通过干扰抗凋亡蛋白Bcl-2与促凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3结构域的结合发挥作用。