胰岛素新药研发：新剂型 新突破

  　  糖尿病复杂的发病过程使人类至今尚未找到根治的方法。2010年，全世界11.6%的医疗卫生费用花费在防治糖尿病上。据世界卫生组织估计，2005年~2015年，中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元，反映出糖尿病市场之大，而这也为制药行业研发疗效更佳、应用更方便的糖尿病新药提供了不竭的“永动力”。

　　近年来，在糖尿病新药开发领域，从胰岛素的新剂型到降糖药的新作用机制（如GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂和SGLT-2抑制剂）研究都取得了明显的进展。本栏目将分四期对这些新进展进行梳理和展望，与业界人士分享。

　　胰岛素可增加葡萄糖的利用，加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化，并通过抑制糖元分解和糖异生而降低血糖，临床上主要用于胰岛素依赖型糖尿病以及部分非胰岛素依赖型糖尿病的治疗，也可用于细胞内缺钾的治疗。近年来，随着糖尿病患者的增多和治疗方案的逐步成熟，胰岛素被越来越广泛地用于糖尿病的治疗。

　　用药现状：动物胰岛素被淘汰

　　根据胰岛素制备工艺不同分类，可将胰岛素分为由动物胰腺提取、适当纯化猪胰岛素，酶修饰、重组DNA技术等不同制备工艺来源的胰岛素。

　　经动物胰腺提取或纯化的猪、牛胰岛素，即目前传统的普通结晶的动物胰岛素正逐渐被淘汰，取而代之的是单组分或高纯化胰岛素，即经凝胶过滤处理后的胰岛素，再用离子交换色谱进行纯化，以进一步降低胰岛素原的含量并去除部分杂质。

　　半合成人胰岛素是以猪胰岛素为原料进行修饰得到的人胰岛素。生物合成人胰岛素是用重组DNA技术生产的人胰岛素，又称重组人胰岛素，为中性可溶性单组分人胰岛素。

　　胰岛素类似物是通过重组DNA技术，对人胰岛素氨基酸序列进行修饰生成的可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质，目前已用于临床的有超短效胰岛素——赖脯胰岛素和门冬胰岛素，超长效制剂——甘精胰岛素和地特胰岛素。人胰岛素为六聚体，皮下注射不能直接进入血液循环，必须解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入循环。而不同个体分解和吸收的差异较大，导致最后进入循环的胰岛素量会有明显差异。

　　另外，预混胰岛素，即“双（时）相胰岛素”是指含有两种胰岛素的混合物，组合方式可以是短效或超短效胰岛素与中效或长效胰岛素混合。其优点是使用方便，注射次数相对少，并可以减少在注射时因药物混合可能造成的剂量不准确及避免相对复杂的操作；缺点是由于是预混，只有有限的混合方案，难以达到一些比较特殊的药物混合要求。

　　注射剂型：长效胰岛素受青睐

　　目前在在研的胰岛素注射剂型新药中，长效胰岛素制剂更加受到制药企业的青睐。

　　礼来的每日一次注射基础胰岛素类似物LY2605541(basal insulin peglispro)，用于治疗1型和2型糖尿病。该药是用聚乙二醇修饰（PEGylation）的赖脯胰岛素——修饰后水合粒径大，可延缓吸收，降低清除率，延长作用时间（作用时间至少维持24小时）。LY2605541的两项Ⅱ期临床试验发现，在成人1型糖尿病患者中用药8周后，使用LY2605541比使用甘精胰岛素的血糖控制更好；在2型糖尿病患者中，超过12周时间里，LY2605541降低每日平均空腹自测血糖水平和A1C水平的能力与甘精胰岛素相当。以上两项研究中，LY2605541均能使患者体重减轻，且与甘精胰岛素使用者的体重差异达到了显著差异水平。该药的3项Ⅲ期临床试验现正在招募患者。

　　诺和诺德的每日一次或两次注射剂门冬胰岛素FIAsp(NN1218)，适应证同样为1型和2型糖尿病。2013年8月，诺和诺德启动了该药的Ⅲ期临床试验，并于同年10月31日在其第三季度的公司业绩中披露了研究的内容：评估长效门冬胰岛素治疗1100例1型糖尿病患者52周与速效制剂联合基础胰岛素相比的有效性和安全性；评估长效门冬胰岛素治疗670例2型糖尿病患者26周与速效制剂联合基础胰岛素相比的有效性和安全性；比较长效门冬胰岛素作为基础餐时治疗方案治疗220例2型糖尿病患者18周与基础胰岛素的有效性。目前，该试验还未完成。

　　赛诺菲的每日一次注射甘精胰岛素U300，用于治疗1型和2型糖尿病。该公司在2013年美国糖尿病协会第73届科学会议上公布的名为EDITION I的Ⅲ期临床试验，获得了初步积极结果。该研究评价了U300治疗2型糖尿病与甘精胰岛素对比的疗效和安全性，其主要终点是HbA1c从基线到6个月的变化。结果显示，U300和甘精胰岛素降低HbA1c水平的效果相当。此外，赛诺菲在EDITION Ⅱ试验中，评价了U300对于811例2型糖尿病患者（已接受基础胰岛素加口服降糖药治疗）的疗效和安全性。结果表明，U300降低血糖和甘精胰岛素的效果相当，且夜间低血糖事件发生率更低。U300有望在2014年上半年向美国和欧盟提出上市申请。

　　口腔给药：新技术研发无止境

　　非注射型胰岛素的开发是制药企业追逐的主要领域之一。

　　2006年1月27日，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一种吸入型重组人胰岛素（rDNA）——辉瑞的Exubera上市，用于治疗成年1型和2型糖尿病。这是自19世纪20年代发现胰岛素以来第一种获得批准的胰岛素给药方式，而以前糖尿病患者使用胰岛素只能采用注射的方式。该药后因给药装置较大，患者携带不便等原因退市，但是其他制药企业并没有停止开发口腔给药的步伐。

　　口腔胰岛素喷雾剂在2005年已获准在加拿大上市。开发此产品的是加拿大Generex生物技术公司，其独家专利药胰岛素口腔喷雾剂Oral-lyn已被批准用于1型及2型糖尿病的治疗。通过Generex的独家专利药物传输系统RapidMist，Oral-lyn可直接被输送入口腔中，而不会在肺中沉积，与餐后注射胰岛素相比，用药更方便、安全、快速。

　　MannKind公司开发的Afrezza（人胰岛素[rDNA来源]）是进餐时使用的速效胰岛素吸入粉末，该药是通过MannKind公司新一代名为Dreamboat吸入给药技术开发的，用于治疗成人1型或2型糖尿病。一项治疗2型糖尿病Ⅲ期研究的初步结果显示，该药治疗2型糖尿病的主要疗效终点优于二甲双胍，Afrezza组患者平均血红蛋白（A1c）水平下降0.82%，二甲双胍组仅下降0.42%。同期公布的该药治疗1型糖尿病Ⅲ期研究的初步结果显示，其治疗1型糖尿病患者的主要疗效终点与门冬胰岛素相比的非劣效性研究达到预期。此外，第二项研究中使用新一代Dreamboat吸入技术给药的患者肺功能，与以往使用第一代MedTone吸入技术给药的患者没有差异。2013年10月，MannKind公司向FDA提交了该药的新药上市申请，目前正等待批准中。

　　另外，还有多款经口给药的胰岛素新药处于开发阶段，如诺和诺德的2款1型和2型糖尿病口服胰岛素NN1953和NN1954，Biodel公司的1型糖尿病药物VIAtab(胰岛素舌下给药)都处于Ⅰ期临床阶段。

　　一些制药公司还在对胰岛素的其他给药途径进行探索，如MDRNA公司的胰岛素鼻喷剂(insulin nasalspray)，CPEX Pharmaceuticals公司的Nasulin(重组胰岛素鼻腔给药制剂)，Dermisonics的胰岛素(经皮给药制剂)。这些胰岛素的新给药途径如果能够开发成功，无疑会大大提高患者用药的便利性，进而提高这些新药使用的依从性，但是前提是要保证其与注射剂具有相当的疗效。