孤儿药发展瓶颈亟待突破
可及现状待改善
“目前我国仅有1%的罕见病存在有效的治疗药物，孤儿药可及性现状不佳。”中国药科大学国际医药商学院副院长丁锦希表示，世界卫生组织（WHO）在基本药物政策中倡导药品的可及性——具体包括可获得性、可负担性和可供应性，从这3个角度分析，我国孤儿药的可及性有待提高。
可获得性是指患者能否方便地通过各种渠道及时获得相应的治疗药物。丁锦希谈到，“美国自1983年作为全世界首个实施《罕用药法案》的国家，到去年上市的孤儿药已达到410个；而我国内地上市的数目是130个，仅占美国的1/3。”而从孤儿药上市的时间来看，我们平均比美国晚3年。如用于治疗肺动脉高压的药物波生坦，美国2001年上市，我国2011年才上市，甚至晚了10年之久。
丁锦希认为：“孤儿药价格昂贵，进入基本药物、医保目录数目少，报销比例不高”成为我国罕见病患者面临的突出问题。沈阳药科大学工商管理学院杨悦教授举例说，治疗先天性代谢异常的酶替代疗法，年费用超过15万美元；体重140斤的法布雷病（体内缺乏α-半乳糖苷酶）患者，一年的药费约为160万元人民币。“由于缺乏针对孤儿药的特殊遴选机制，以及我国孤儿药产业起步晚，进口依赖性大，价格昂贵，使得我国基本药物、医保目录中孤儿药的覆盖率较低；而医保目录对孤儿药进行补偿性支付的比例亦不高。”丁锦希说，“2009年版国家基本药物目录中共列入307种药品，孤儿药仅有3种；我国内地上市的130种孤儿药中，进入国家医保目录的仅为57种，其中仅10种可以全额报销。”
从可供应性来说，丁锦希分析，我国孤儿药的生产企业规模小，产业集中度低：130种孤儿药由586家企业提供，且中小型企业占据绝对比例。而对比欧盟，其147种孤儿药由71家企业提供。此外，实证调研说明，各企业孤儿药年销售额呈递减趋势，尚未达百万元/年，供应能力不佳。
界定标准待明确
丁锦希表示，作为孤儿药上市准入制度的前置程序，孤儿药的资格认证是对孤儿药身份的证明，是孤儿药区别于普通药品最大的特点。
与会专家介绍，世界各国根据具体情况，对罕见病和孤儿药的界定标准存在差异：有的仅以“患病率”为界定依据，如美国将“患者少于20万人；或者虽然患病人数多于20万人，但预计难以收回成本”作为认证标准；有的以“患病率”、“疾病严重程度”和“药品可替代性”3个指标同时满足为界定标准，如日本要求“患者人数少于5万人，且治疗严重疾病包括没有替代药品或者没有更好的治疗方案，且开发有高度可行性”；还有的要求“患病率”、“疾病严重程度”或“药品可替代性”3个指标任满足其一，如韩国将“患者人数少于2万人，或者产值较少，或者没有替代疗法”作为认证标准。
然而，杨悦表示，我国对孤儿药的身份界定不明确，有名无实。丁锦希也谈到，我国尚未设立孤儿药认证制度，仅对治疗特殊疾病的药物实施“特殊审批”以加速审评周期。
两位专家表示，孤儿药身份的界定，应充分考虑我国人口基数、流行病学、投资收益回报周期、疾病的严重程度及治疗的不可替代性等各方面，制定属于我们自己的标准。此外，我国罕见病具有各病种发病率相差较大、患者区域差异性明显、儿童发病率较高、各年龄段均有发生等特点，应细化认证标准，建立认证程序，完善配套优惠政策。
注册审批待提速
作为孤儿药上市准入制度的核心，注册审批制度对鼓励孤儿药创新研发，保证患者及时用药作用重大。丁锦希举例，“欧美日等发达国家，对孤儿药都实行优先审查、加速审批等特殊的审批政策，以保证药品早日上市。如治疗慢性髓性白血病的药物甲磺酸伊马替尼，1998年4月申请进行临床试验，2001年1月31日通过孤儿药资格认证，2001年5月10日通过美国食品药品管理局（FDA）加速审批批准上市，审批时间仅为3个月。”
杨悦也表示，2008~2012年FDA批准上市的140个新分子实体（NCE）中有20个为抗肿瘤药,其中10个为孤儿药，其审评时限一般为6个月。
上海交通大学附属新华医院大内科主任、上海市医学会罕见病专科分会主任委员李定国教授表示，我国早在1999年制定的《新药审批办法》中就规定，“国内首家申报的对疑难危重疾病（如艾滋病、肿瘤、罕见病等）有治疗作用的新药，应加快审评进度，及时审理。”2002年、2005年版的《药品注册管理办法》中也均规定，药品监督管理部门可对治疗罕见病新药实行快速审批。2007年7月公布的新版《药品注册管理办法》将规定细化为，可以对“治疗艾滋病、恶性
肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药”实行特殊审批。2009年公布的《新药注册特殊审批管理规定》中制定了相应的特殊审批程序，对于治疗罕见病具有明显临床治疗优势的新药，“申请人在其申报生产时方可提出特批申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批”。进入特殊审批的药物，可享受单独设立的通道，优先审评、审批。
虽然如此，丁锦希认为，我国特殊审批中孤儿药受理的数量仍有限，2009年、2010年、2011年孤儿药受理量分别10、16、18个。“我国孤儿药的创新能力较弱，多数依赖进口。以血液系统疾病为例，美国已上市的创新孤儿药数量为26个，我国为7个，这7个中6个是完全进口的，1个是完全国产的。”丁锦希还谈到，进口药品临床试验样本量要求过高，进口注册审批周期较长，检验样品量过大，这些注册审批中存在的问题与患者的需求发生了矛盾。
国家食品药品监管总局药化注册司副司长李茂忠在会上表示，目前，我国对罕见病药物的研发及审评审批实行鼓励政策，实行特殊审批——单独通道、优先审评、快速上市。罕见病用药的品种多为创新药，在设立监测期之外可考虑给予额外的保护。
政策合力待形成
“目前，我国还缺少对孤儿药的研发生产激励的机制。”杨悦提醒说。“罕见病不仅仅是技术和知识的问题。”李定国认为，“孤儿药”市场非常有限，研发难度高、研发成本高、风险极大，若无政策激励，企业没有积极性。此外，一种罕见病在全国可能就只能找到100多位患者，临床试验难成为绝大多数孤儿药进入我国的障碍。而要完成药物引进的全套申请、审批程序，常需要5~6年的时间，对患者而言也是漫长的等待。
丁锦希以庞贝病为例说，该病是由于位于第17号染色体上编码酸性α-葡糖苷酶（GAA）的基因突变导致，糖原不能正常代谢而贮积在肌肉细胞的溶酶体中，使得正常细胞功能受到干扰和肌肉功能受损，导致严重的神经肌肉病变。重组人酸性α-葡萄糖苷酶适用于庞贝病患者的长期酶替代疗法（ERT），该药2006年在美国上市，但目前未在我国进口注册上市，患者只能通过自带或邮寄获取少量药品。对此，丁锦希建议，除提高特殊疾病用药的进口审批速度外，尽快建立同情用药制度是提高罕见病患者用药可及性的措施之一。
丁锦希介绍，同情用药制度是指一国政府专门针对慢性病、严重衰弱性疾病或其他威胁生命的疾病患者设立，经国家药品监督管理部门批准，患者提前使用未在国内上市销售的药品的制度。1987年美国FDA首次批准以同情用药的方式对危重患者使用尚处于研究阶段的药品，截至目前，已有美国、加拿大、英国、法国、波兰、以色列等设立同情用药制度，使患者提前获得药品并治疗疾病。
丁锦希和杨悦建议，要提高孤儿药的可及性，应完善其特殊上市保障制度的相应配套制度，在上市审批注册、税收减免和基金资助等方面给予相应的鼓励和扶持政策。另外，还要提升国家基本药物目录和医保目录内孤儿药的纳入水平，或者设立专门的《罕用药报销目录》。对于成本效益比较低的孤儿药，尝试采取医保、个人负担、商业保险和民间捐资等多渠道的救助方式。
对于实现罕见病医疗保障的方式，上海市人力资源和社会保障局医疗保险处许宏副处长则建议，建立强制性、人人参与的补充保险，是接受程度比较高的可行之路。他还表示，应完善罕见病医疗保障的配套措施，加大科研投入，研究罕见病的产前诊断方法，通过政策扶植，加快研发生产罕见病治疗的仿制药，做大做强国内罕见病药物产业。“关键是推动立法，将罕见病专项法律列入立法规划，从根本上解决问题”。
李茂忠还强调，孤儿药的可及性提高需要其他鼓励政策，科技扶持、价格政策、招标采购、医保报销等多方配合，才能形成政策合力。