重症酒精性肝炎临床治疗进展
酒精性肝炎是酒精诱发的急性肝损伤，是一种死亡率很高的炎症反应，可出现多系统损害，重度饮酒者大约20%患有酒精性肝炎。重症酒精性肝炎临床常见白细胞增多、肝脏肿大、肾功能衰竭、肝性脑病和内毒素血症等表现，是临床治疗的重点和难点。研究表明，Maddrey判别函数(MDF)评分大于32或终末期肝病模型(MELD)评分大于18的酒精性肝炎患者预后较差，针对重症酒精性肝炎的治疗研究也通常针对这一人群。本文综述近年重症酒精性肝炎的临床治疗进展。
1戒酒及营养支持治疗
戒酒对酒精性肝炎的治疗至关重要。戒酒3个月，患者肝脏组织学表现可显著改善，门脉压降低。各期酒精性肝病以及重症酒精性肝炎患者戒酒后生存期均显著延长。目前针对防止重症酒精性肝炎患者重新酗酒的药物尚无相关临床研究。酒精性肝炎常伴有严重营养不良，可出现维生素A、维生素D、硫胺素、叶酸、维生素B6和锌等的缺乏。营养不良严重程度与疾病预后相关。2010年美国酒精性肝病防治指南推荐，所有酒精性肝病患者都应接受营养支持治疗，其中重症患者应予肠内营养支持治疗。研究发现，肠内营养治疗可恢复酒精性肝炎患者的营养不良状况以及肝功能。鉴于高脂饮食可能加重酒精性肝病的肝损害程度，使用肠内营养时应注意选择中链甘油三酯和油酸，避免饱和脂肪酸。
2糖皮质激素
糖皮质激素仍然是重症酒精性肝炎治疗使用最广泛的药物。早在1992年，Ramond等报道的随机双盲对照研究即显示，40 mg/d泼尼松龙能显著提高MDF≥32或伴发肝性脑病的重症酒精性肝炎患者的生存率。该结果随后获得多项研究证实。2002年报道的一项研究总结分析3项随机安慰剂对照研究发现，糖皮质激素治疗能显著改善MDF评分>32的重症酒精性肝炎患者28 d生存率。不过也有研究质疑该结果。Christensen等认为，糖皮质激素治疗并不能使所有患者受益，对于不同人群，疗效是有差异的。鉴于激素治疗的不良反应较大，且容易诱发感染等风险，早期鉴别对激素治疗可应答人群，评估激素可能带来获益与潜在风险对选择治疗方案十分关键。
研究发现，接受激素治疗7d，可通过由年龄、肾功能损伤程度、白蛋白、凝血酶原时间、胆红素及一周内胆红素动态变化等6项指标构成的Lille模型评分系统有效评判患者对激素治疗的应答，并较好地预测接受激素治疗后患者的生存率，指导临床治疗方案的调整。最近一项meta分析总结了最近5项随机对照研究发现，依据Lille评分可将患者分为激素治疗完全有效(Lille评分≤0.16)，部分有效(Lille评分在0.16与0.56之间)和无效(Lille评分>0.56)三类，各类患者的短期生存率分别为91%、79%和53% (P<0.0001)；激素治疗完全有效和部分有效者的28 d生存率显著高于无效者(风险比分别为0.18和0.38)，感染率(11%)显著低于无效者(43%)。据此建议，重症酒精性肝炎患者应在激素治疗7d后做常规的Lille评分，评分<0.45的患者可继续激素治疗，≥0.45者应尽早停止使用激素，改用其他治疗方案。目前尚未见利用不同评分系统针对我国患者人群评价糖皮质激素治疗重症酒精性肝炎疗效的大规模研究，因此，有必要进一步探讨糖皮质激素在我国患者中的使用指征及用药方案。
3抗细胞因子治疗
诸多炎症介质，例如肿瘤坏死因子(TNFa)及其下游细胞因子失调在重症酒精性肝炎发病过程中具有关键作用。TNFa作为一种促炎症和促凋亡的细胞因子，可作为先天免疫系统的一部分而被激活，与酒精性肝炎的重症化密切相关。有证据表明，外周血和肝组织中TNFa水平升高与重症酒精性肝炎患者病死率增加有关。近年，多项研究探讨利用TNFa阻断剂抑制TNFcc产生或发挥作用，从而治疗重症酒精性肝炎的可能性。抗TNFa治疗可能成为未来重症酒精性肝炎治疗的方向之一。
3.1己酮可可碱
己酮可可碱是一种口服磷酸二酯酶抑制剂，可抑制TNFcc产生。目前认为己酮可可碱可降低重症酒精性肝炎患者发生肝肾综合征的风险，也可减少细菌感染、肝性脑病和胃肠道出血等并发症的发生，但其是否可改善重症酒精性肝炎患者的短期及远期生存率尚未确定。一项随机双盲对照研究将68例重症酒精性肝炎患者随机分为2组，分别接受己酮可可碱或泼尼松龙治疗，结果己酮可可碱组3个月死亡率显著低于泼尼松龙组(35.29%对14.71%，P=0.04)，无肝肾综合征发生，而泼尼松龙组有6例出现肝肾综合征[10]。另一项包含335例Child-PughC级酒精性肝炎肝硬化患者的随机对照研究发现，尽管己酮可可碱治疗组发生细菌感染、肾衰竭、肝性脑病和胃肠道出血等并发症明显减少，但2个月和6个月生存率相比安慰剂对照组并未见明显升高。近期一项随机对照研究应用己酮可可碱一日3次每次400 mg口服，治疗25例重症酒精性肝炎患者，并以安慰剂为对照，结果治疗组患者4周死亡率较对照组有所降低(20%对40%)，特别是因肾功能衰竭导致的死亡率明显减少。
尽管己酮可可碱治疗重症酒精性肝病的疗效得到初步证实，有部分学者将其作为重症酒精性肝炎一线治疗的备选药物，但由于该药物预防肝肾综合征的机制尚不清楚，长期用药疗效、安全性及效价比研究尚不充分，对其是否可改善生存率各研究结果也不一致，该方案作为一线治疗尚未得到广泛认可。美国肝病学会指出，对于MDF>32的重症酒精性肝炎患者，如有激素禁忌可口服己酮可可碱一日3次，每次400 mg，持续治疗4周。此外，研究认为，对于经Lille模型评分系统判定为激素治疗无效的重症酒精性肝炎患者，换用己酮可可碱通常也无法达到满意疗效，提示，己酮可可碱并不适用于激素治疗无效的患者。由此可见，己酮可可碱并非对所有重症酒精性肝炎有效，其使用有一定局限性。
3.2 TNFa抗体
英夫利昔单抗及依那西普均是临床上用于克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和强直性脊柱炎等疾病治疗的TNFa抗体，能结合血清中的TNFa，阻断由TNFa介导的细胞因子信号转导通路，从而抑制炎症反应。美国一项多中心随机双盲研究应用依那西普皮下注射3周治疗中重度酒精性肝炎，并以安慰剂为对照，发现依那西普组6个月死亡率明显高于安慰剂组(58%对23%，P =0.017)，感染率也明显升高(34.6%对9.1%，P=0.04)，提示暂不支持依那西普作为重症酒精性肝炎的治疗药物。迄今为止，针对英夫利昔单抗治疗重症酒精性肝炎的研究较少。一项小样本标签开放性研究中，Sharma等利用英夫利昔单抗治疗19例重症酒精性肝炎患者，发现治疗1个月和2个月后患者部分临床和生化指标，包括MDF评分、C反应蛋白、血沉、血清胆红素和中性粒细胞计数等均有所改善，但所引发的感染仍需引起高度注意。目前尚需要进行大样本临床随机对照研究明确英夫利昔单抗用于治疗重症酒精性肝炎的疗效和安全性。
4联合治疗
联合治疗重症酒精性肝炎的尝试不多。研究显示，糖皮质激素和己酮可可碱都可能改善重症酒精性肝炎患者的短期生存率，但两者联合治疗疗效并不优于糖皮质激素单药治疗。N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂，能减少自由基，增加谷胱甘肽水平，抑制NF-KB和TNFa的表达。Nguyen-Khac等开展的研究将174例重症酒精性肝病患者随机分为2组，分别给予泼尼松龙和N-乙酰半胱氨酸联合治疗或泼尼松龙单药治疗，结果联合治疗患者1个月死亡率降低(8%对24%，P=0.006)，然而两组6个月死亡率并无显著差异(27%对38%，P=0.07)，此外，联合治疗组感染发生率有所下降。研究表明，激素和N-乙酰半胱氨酸可能存在协同作用，但尚需进一步大规模临床试验证实。
5结语
目前对重症酒精性肝炎的药物治疗方案仍存在许多不足，治疗效果远不够理想，重症酒精性肝炎的病死率仍然很高。临床工作中，一方面要加强戒酒宣传，仔细筛选适合目前治疗方案的患者给予早期积极治疗；另一方面亟待开发新的药物，并针对目前疗效和安全性尚未确认的治疗方法开展大规模临床试验，为更多患者提供福音。