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2019年2月21日

一种天然抗生素可抵抗耐药结核病

研究人员发现一种名为kanglemycin A的天然抗生素可有效对抗结核分枝杆菌,即导致结核病的细菌,即使在抗药性菌株中也是如此。

根据一个研究人员使用化学,分子生物学,微生物学和X射线晶体学来展示如何使用一种名为kanglemycin A的天然抗生素对结核分枝杆菌有效,这种细菌甚至可以在抗药性菌株中引起结核病。该化合物保持其活性。描述该研究的论文发表于2018920日的“分子细胞”杂志。

根据宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学教授Katsuhiko Murakami以及该项目的领导者之一,这种化合物kanglemycin A与抗生素利福平有关。“利福平已经成为用于治疗肺结核的抗生素混合物的一部分,但许多引起结核病的细菌菌株已经对它产生了抗药性,”村上说。

“结核病是全球传染病死亡的主要原因,”村上说。“结核分枝杆菌对利福平耐药性的发展使得这种疾病的治疗非常困难,因为它将结核病的治疗时间从6个月延长到2年。鉴定对抗利福平耐药细菌有效的新化合物对公众健康非常重要。”

研究人员从英国生物技术公司Demuris Ltd.筛选了一种天然存在的化合物库,这些化合物能够抑制细菌细胞的生长或阻止细菌中所有生物体内RNA的产生。他们发现一种名为kanglemycin A的化合物即使在耐利福平的细菌中也能有效抑制RNA的产生。

“康乐霉素A与利福平有关,利福平是一种抗生素,通过与细菌RNA聚合酶结合起作用,这种酶负责RNA的产生,并阻止其产生更多的RNA,”Murakami说。“了解康乐霉素A如何保持其对利福平抗性RNA聚合酶的亲和力并保持对耐药细菌的活性,将有助于加速其对结核病患者的批准。”

为了确定kanglemycin A对利福平抗性RNA聚合酶的作用机制,Murakami组使用X射线晶体学来确定与细菌RNA聚合酶结合的kanglemycin A复合物的三维结构。已知利福平与RNA聚合酶分子中的凹槽结合,并且改变RNA聚合酶的氨基酸序列的突变可以阻止这种结合,同时保持产生RNA的能力。 Kanglemycin A与同一个凹槽结合,但其结构显示延伸部分也在凹槽外部结合,使其能够抑制利福平抗性RNA聚合酶的活性。

X射线结构实际上显示,与利福平相比,康乐霉素A具有两种改善其功能的改良,”村上说。“首先,其中一项修饰使其能够在利福平结合口袋外部结合,增加其对利福平抗性细菌中RNA聚合酶的亲和力。第二,另一种修饰实际上允许康乐霉素A停止RNA的合成,甚至比利福平”。

“这是一个非常令人兴奋的发现,”英国纽卡斯尔大学分子生物学教授,该项目的领导者之一Nikolay Zenkin说。“康乐霉素ARNA聚合酶的独特化学基团之前未知的相互作用将指导抗生素对抗利福平的结核分枝杆菌的发展。世界上大约1/3的人口已经感染结核分枝杆菌,每年有60万人感染被诊断出患有利福平的结核病。我们的工作是开发治疗这些患者的新药的第一步。”

该研究由ZenkinMurakami领导,与纽卡斯尔大学分拆公司Demuris Ltd密切合作,该公司将承担新化合物的商业化。此外,研究小组还包括宾夕法尼亚州立大学的Vadim MolodtsovYeonoh Shin; Hamed MosaeiBernhard KepplingerJohn HarbottleLucia CeccaroniStephanie Morton-LaingCorinne WillsWilliam CleggYulia YuzenkovaMichael John Hall在英国纽卡斯尔大学;英国国家感染局结核病研究小组的Christopher William MoonRose Elizabeth JeevesJoanna Bacon;艾玛克莱尔路易斯马尔斯和约翰大卫佩里在英国纽卡斯尔的弗里曼医院;和英国泰恩河畔纽卡斯尔的Demuris有限公司的Nicholas AllenbyJeff Errington

该研究由ZenkinMurakami领导,与纽卡斯尔大学分拆公司Demuris Ltd密切合作,该公司将承担新化合物的商业化。此外,研究小组还包括宾夕法尼亚州立大学的Vadim MolodtsovYeonoh Shin; Hamed MosaeiBernhard KepplingerJohn HarbottleLucia CeccaroniStephanie Morton-LaingCorinne WillsWilliam CleggYulia YuzenkovaMichael John Hall在英国纽卡斯尔大学;英国国家感染局结核病研究小组的Christopher William MoonRose Elizabeth JeevesJoanna Bacon;艾玛克莱尔路易斯马尔斯和约翰大卫佩里在英国纽卡斯尔的弗里曼医院;和英国泰恩河畔纽卡斯尔的Demuris有限公司的Nicholas AllenbyJeff Errington

该研究得到了Wellcome TrustLeverhulme TrustInnovate U.K.,皇家学会大学研究奖学金,美国国立卫生研究院,英国卫生部和PHE管道基金的支持。

(来源:www.sciencedaily.com/releases/2018/09/180920160859.htm